在全世界范圍內(nèi)，約15%的育齡夫婦受不孕不育的困擾，其中男性問題約占一半。非梗阻性無精子癥是男性不育中最為嚴重的情況，其中減數(shù)分裂異常約占10%。同源重組作為減數(shù)分裂的核心事件由多個步驟組成，其中任何一步出現(xiàn)異常都可能導致生精障礙和無精子癥的發(fā)生。
作者供圖
但迄今對無精子癥患者減數(shù)分裂重組異常及其分子基礎和機制了解甚少，導致人類減數(shù)分裂重組的分子基礎和機制尚不明確，限制了相關患者的病因診斷、遺傳咨詢和精準治療。
同源染色體重組是減數(shù)分裂的關鍵環(huán)節(jié)，其正常發(fā)生是完成減數(shù)分裂、形成單倍體配子的前提。雄性哺乳動物包括人類具有形態(tài)、大小均不相同的性染色體（X和Y染色體）。我們和他人的研究表明，減數(shù)分裂過程中，XY染色體分離異常的比例遠高于常染色體，且與XY的重組減少密切相關。
減數(shù)分裂重組起始于程序性DNA雙鏈斷裂（DSBs）的產(chǎn)生和隨后以同源染色體作模板進行的修復。研究表明，XY染色體重組區(qū)DSBs的產(chǎn)生與常染色體不同。至于其DSB修復并形成重組的機制是否相同，由于缺乏合適的研究模型，一直缺少答案。此外，性染色體重組異常是否會導致精子發(fā)生停滯進而誘發(fā)不育，也缺乏相關報道。
為回答上述問題，我們建立了人類男性生殖疾病資源庫（https://mcg.ustc.edu.cn/bsc/newcase/），收集了8000余例非梗阻性無精子癥患者的睪丸組織和1661個不育家系，并通過染色體核型、Y染色體微缺失、內(nèi)分泌分析，以及睪丸組織病理學和減數(shù)分裂分析，篩選出病因不明、減數(shù)分裂異常明確的患者；進而對患者進行全外顯子測序和生物信息學分析，發(fā)現(xiàn)導致患者減數(shù)分裂異常的候選致病突變；再利用CRISPR/Cas9技術制備模擬患者突變的小鼠模型，并對其精子發(fā)生減數(shù)分裂進行細致研究。由此，我們發(fā)現(xiàn)了一系列特異或主要導致XY染色體重組異常進而誘發(fā)精子發(fā)生障礙的基因突變。
比如，我們在2位減數(shù)分裂中期停滯的無精子癥患者中發(fā)現(xiàn)了RAD51AP2的復合雜合移碼突變，模擬患者突變的小鼠模型僅表現(xiàn)為XY重組失敗。進一步研究發(fā)現(xiàn)，RAD51AP2通過其C末端與RAD51的互作被募集到重組中間體上，進而促進double Holliday junction(dHJ)重組中間體的形成和重組交叉的產(chǎn)生；導致RAD51AP2蛋白C端缺失的突變破壞了RAD51AP2與RAD51的互作，使dHJ不能形成和重組交叉，進而導致減數(shù)分裂停滯。
此外，我們還在一個近親結(jié)婚所生的兩位無精子癥患者中，發(fā)現(xiàn)了M1AP的剪接位點純合突變，模擬患者突變的小鼠的精母細胞減數(shù)分裂重組特別是XY染色體的重組顯著減少、精子發(fā)生停滯于減數(shù)分裂中期I。進一步研究表明，M1AP通過募集TEX11穩(wěn)定重組中間體，進而促進重組交叉形成。M1AP缺失后，TEX11不能被正常募集到重組中間體上，最終導致重組交叉不能形成、精子發(fā)生停滯。
我們的研究提示，XY染色體重組失敗確實會導致精子發(fā)生障礙進而誘發(fā)男性不育，XY染色體具有不同于常染色體的減數(shù)分裂重組修復機制，從而加深了對減數(shù)分裂重組機制和精子發(fā)生障礙所致男性不育病因的認識。
未來，我們將繼續(xù)對RAD51AP2和M1AP等進行深入研究，期待揭示雌雄減數(shù)分裂重組差異的調(diào)控機制及其生物學意義。
（作者單位：中國科學技術大學）
本文鏈接：http://jphkf.cn/news-8-2434-0.html性染色體重組異常是否及如何導致精子發(fā)生障礙？
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