杜氏肌營養(yǎng)不良癥是一種讓人揪心的X連鎖隱性遺傳神經肌肉疾病。得了這種病，患者體內的抗肌萎縮蛋白會缺失，就像肌肉失去了“保護鎧甲”，進而出現進行性肌肉萎縮，功能也不斷喪失。通常，孩子在2—4歲時就會出現肌無力癥狀，小小的身體逐漸失去行動能力，很多患者在20—30歲就會因心肺衰竭早早離世。
該疾病自1861年首次被發(fā)現以來，160多年過去了，有效的治療方法卻少之又少。其主要原因是缺乏理想的研究模型，疾病機制也沒有完全弄清楚。
然而，最近昆明理工大學靈長類轉化醫(yī)學研究院教授陳永昌、中國科學院院士季維智與中國人民解放軍總醫(yī)院教授吳士文團隊合作，成功構建了一種快速生成的熱點突變恒河猴模型，并開發(fā)出一種針對該疾病的單切口基因療法，為理解和治療杜氏肌營養(yǎng)不良癥帶來了重要進展，并為攻克這一難題帶來了新希望?！都毎麍蟾驷t(yī)學》上發(fā)表了這一重要成果。
快速構建熱點突變猴模型，縮短研究周期
以往，建立一個具有特定突變的動物模型需要花費數年之久。在這項最新的研究中，陳永昌等人把目光聚焦在杜氏肌營養(yǎng)不良癥患者中常見的第50號外顯子突變熱點上，借助CRISPR-Cas9基因編輯系統(tǒng)，通過優(yōu)化基因編輯設計與胚胎操作，僅用一年時間，就成功構建了攜帶杜氏肌營養(yǎng)不良癥第50號外顯子突變的恒河猴模型?！芭c以往構建相關模型相比，此次不僅大大縮短了時間，還能更早地對疾病機制進行深入探討，并迅速測試潛在的治療方法。”陳永昌介紹。
這個新模型，可謂是人類患者的“縮小版”。在肌肉病理方面，抗肌萎縮蛋白缺失，肌纖維大小不一，中央核纖維比例增加，血清肌酸激酶水平升高；運動功能上，獼猴出現腳尖行走的姿勢，運動能力下降，和患者的表現極為相似。
研究人員還對孕122天流產雙胎猴進行了多組織分析，發(fā)現其心臟、膈肌、舌肌等部位都沒有抗肌萎縮蛋白，這說明從胚胎期開始，模型猴就出現了全身性肌肉病變，為探究杜氏肌營養(yǎng)不良癥提供了一個可靠的實驗平臺。
單切口基因療法成效顯著，為患者帶來希望
基于這一優(yōu)秀的猴模型，團隊乘勝追擊，開發(fā)出一種肌肉靶向的單切口基因療法，利用靶向基因遞送載體MyoAAV，把針對第51號外顯子的修復策略，用到猴模型身上。
“我們給一只17個月大——相當于人類5至6歲的杜氏肌營養(yǎng)不良癥模型猴，靜脈注射了這個治療系統(tǒng)?！奔揪S智院士介紹，令人驚喜的是，治療后，猴子肌肉中的抗肌萎縮蛋白大量恢復，肌肉病理狀況明顯改善，運動能力也提升了。
令人鼓舞的是，到論文發(fā)表時，這種治療效果已經維持了近2年，并且沒有引發(fā)明顯的免疫反應或器官毒性。安全性評估顯示，治療后猴子體內的生化指標維持正常范圍，經過全基因組測序和深度擴增子測序，都沒有發(fā)現脫靶效應。這意味著該療法不僅有效，而且安全可靠，為后續(xù)的臨床轉化奠定了堅實的基礎。
“這種單切口基因療法的創(chuàng)新，給杜氏肌營養(yǎng)不良癥患者及其家庭打開了一扇新的希望之門。”陳永昌說，經過持久努力，距離攻克杜氏肌營養(yǎng)不良癥的夢想又近了一步。隨著技術不斷進步，有理由相信，終有一天可以徹底攻克這一頑疾。這和團隊之前報道的抗肌萎縮蛋白相關激活策略，一個是“精準修復”，一個是“廣譜替代”，為臨床突變中占比約13%的患者，提供了更多的治療選擇。
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