文｜《中國科學報》記者 趙廣立 實習生 趙婉婷
2024年的諾貝爾獎，人工智能可謂“大贏家”，物理學獎和化學獎都與AI相關。其中，諾貝爾化學獎頒給了三位學者，以表彰他們在計算蛋白質設計和蛋白質結構預測方面取得的成就。
然而，最近一篇經過同行評議的公開論文，對2024年諾貝爾化學獎的評獎決定提出了質疑。論文作者指出，與獲獎相關的蛋白質結構預測模型（AlphaFold和RoseTTAFold）無法預測功能性蛋白質的3D結構，“因此，這些成果稱不上突破性發(fā)現(xiàn)，不值得諾貝爾獎”。
這篇題為《蛋白質結構預測中的量子力學悖論：與序列有內在聯(lián)系，但又獨立于序列》的論文4月9日發(fā)表于國際期刊Computational and Structural Biotechnology Reports（Computational and Structural Biotechnology Journal的姐妹刊）。
近日，《中國科學報》對該論文作者、美國伊利諾伊大學芝加哥分校藥學院的兼職教授Sarfaraz K. Niazi進行了專訪。
Niazi 1974年從伊利諾伊大學芝加哥分校藥學博士畢業(yè)，之后留校任職。自2008年起，還任休斯頓大學兼職教授。根據其個人主頁介紹，他在美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）、歐洲藥品管理局（EMA）和英國藥品和健康產品管理局（MHRA）擔任生物藥品監(jiān)管指導顧問，還“創(chuàng)建了美國首家生物仿制藥公司”。
1 連發(fā)質疑論文，稱最新一篇已被《自然》接收
《中國科學報》：我們注意到你在上個月發(fā)表了一篇質疑2024年諾貝爾化學獎授獎結果的論文。你在論文中用量子不可測量特性來比擬蛋白質結構預測的結果不可信，這樣比較是否客觀？這樣的等效聯(lián)系對生物醫(yī)藥學家而言，是否有失公正?
Sarfaraz K. Niazi：
這個類比其實非常好。當我們探測到一個粒子，它的波函數一定是坍縮的；雖然量子力學的尺度要小得多，但這樣的類比我認為是準確的。
對蛋白質進行表征的行為破壞了其生理特性，數以百萬計的冷凍蛋白質的結構（如低溫圖像）呈現(xiàn)的是靜態(tài)結構，而這種靜態(tài)結構與功能性結構毫無關聯(lián)。因此，我提出的悖論是，基于靜態(tài)結構的預測限制了功能蛋白質結構預測的范圍。
Sarfaraz K. Niazi4月發(fā)表的論文
《中國科學報》：你是什么時候開始質疑這類蛋白質結構預測算法的局限性的？是什么改變了你對預測蛋白質結構實用性的看法？
Sarfaraz K. Niazi：
我們的第一篇相關論文是2024年1月發(fā)表的，名為《治療性蛋白質開發(fā)中蛋白質結構預測算法的局限性》。當時，我們嘗試用AlphaFold來預測所有獲FDA批準的蛋白質藥物的結構，結果我們發(fā)現(xiàn)，AlphaFold提供的蛋白質結構的置信度差異很大，對于較小的肽類置信度更低。
我們試圖將這種置信度水平與蛋白質的多種物理化學性質聯(lián)系起來、與所形成官能團的性質聯(lián)系起來，但未發(fā)現(xiàn)置信度水平與任何性質存在相關性，氨基酸序列與任何性質之間也沒有相關性。我們在這篇論文中報告了這一結果并提供了大量數據。
在上個月新發(fā)表的論文中，我提出，AlphaFold的預測基于蛋白質數據庫（PDB）上可用的結構數據以及AlphaFold生成的內容。我們的測試表明，如果對一個全新氨基酸序列進行蛋白質結構的預測，AlphaFold就會完全失敗。
我還有一篇討論這一話題的論文已被《自然》接收，不久后大家也會看到。
《中國科學報》：你在4月的論文中提到，你曾與2024年諾貝爾化學獎獲得者之一John Jumper取得了聯(lián)系，并得到了他的回應，是否可以展開說說？
Sarfaraz K. Niazi：
2024年的論文發(fā)表后，我們聯(lián)系了John Jumper，他的回復很直接，即我們永遠不應將物理化學性質與氨基酸序列或AlphaFold的置信度分數聯(lián)系起來。而對于主要的批評意見，即AlphaFold的整個學習過程都是基于已知結構這一點，他并沒有給出解釋。
Sarfaraz K. Niazi
2 發(fā)信給諾獎委員會未獲回應，“意料之中”
《中國科學報》：這篇論文的發(fā)表是否順利？論文審稿人、相關領域的同行和專家與你交流了哪些意見？
Sarfaraz K. Niazi：
這篇論文在被幾家期刊拒稿后才得以發(fā)表。后來，出版《柳葉刀》的出版社（愛思唯爾）決定試一試，并將這篇論文發(fā)給六位以上的審稿人。
審稿人的回復多達幾十頁，首先批駁了我在文中指出這種預測完全錯誤的論調，并且提出這些算法已有成功的案例。我也針對他們的問題進行了詳細闡述。經過數月的反復討論，編輯們最終決定推翻審稿人的意見，發(fā)表了我的論文。
4月份我的論文發(fā)表后，我也收到了來自歐洲、美國、中國多位杰出科學家的郵件。所有的評論都非常鼓舞人心，沒有人質疑我的假設。其中，有來自中國和德國的兩位科學家建議我考慮新的計算模型。
結合他們的建議，目前我正在寫一篇新的論文。我最近的嘗試專注于通過與精細的力場和實驗驗證相結合，來減少量子力學悖論的限制，對蛋白質結構和動力學提出更完整的見解。
這段經歷本身很有故事性。每當有人提出有爭議的觀點時——從伽利略提出地球繞太陽轉而被處死開始，這種趨勢就一直延續(xù)至今，尤其是涉及重大成果時。2023年的諾貝爾物理學獎頒給量子糾纏理論也經歷了很長時間才獲得認可。
《中國科學報》：你給諾貝爾獎委員會發(fā)過信件，是否得到了回應？
Sarfaraz K. Niazi：
我清楚，我所提出的觀點極具爭議性。我寫信給諾貝爾獎委員會，分享我的論文和長篇討論，但也告訴他們我不期望得到任何回復。最終果然沒有回音，也不會有。
3 “歡迎批評意見，而不僅是贊同”
《中國科學報》：有觀點認為，算法對于蛋白質結構預測雖然存在一定局限，但起碼對科學研究有幫助、可以加速研發(fā)進展，因此，蛋白質結構預測算法在方法論上的突破仍值得贊譽，撤銷諾貝爾獎沒有必要。你如何回應這樣的觀點？
Sarfaraz K. Niazi：
這正是在各個學科中普遍存在的對科學的誤解。
我的論點很簡單：靶蛋白及其靶受體（同樣是蛋白質）的三維結構完全依賴于熱力學環(huán)境——Christian Anfinsen就曾證明了這一點，他也因此獲得了1972年的諾貝爾化學獎。如果蛋白質的三維結構僅有幾個選擇，或有可能從不同條件下的溶劑或電解質中經研究推斷出來，那人們大可反對我提出的觀點；但由于蛋白質可能有數萬億的三維結構，算法是不可能預測的，無論其計算能力如何。
如果有人不認可我的觀點，那說明他們同時否定了Anfinsen的結論和Cyrus Levinthal提出的悖論（注：Levinthal在1969年提出，如果一種蛋白質通過依次對所有可能的構象進行采樣來獲得其正確的折疊構型，那么它需要比宇宙年齡更長的時間才能得出其正確的天然構象）。
《中國科學報》：綜合來看，你認為在蛋白質結構及功能的研究過程中，這類基于算法的預測工具的有效性究竟如何？研究者們應當如何理解、選擇并合理使用這類AI輔助工具？
Sarfaraz K. Niazi：
我正是在這一點上遭到了很多人的反對。我想表明的是，如果預測目的是識別一個有活性的結構，那任何預測生理結構的算法都沒有價值。并且，這與算法的計算能力無關，而與計算錯誤的屬性有關，但這又是唯一可以被我們計算的屬性（指靜態(tài)結構）。
算法從已知的冷凍結構中學習，所以它只能提供一些關于冷凍結構的想法?；贏nfinsen的結論，這毫不奇怪，算法對預測新結構不起作用，而且即使對已知結構，置信度也很低。
《中國科學報》：你批判了這些試圖獲得蛋白質結構的技術手段，那你認為什么才是生命科學正確的科學研究路線？
Sarfaraz K. Niazi：
在我看來，諾貝爾化學獎的頒發(fā)不當。我們有必要將研究方向改變?yōu)閷嶒炘O計，因為有數十億美元被投入到基于人工智能的數據傳遞中，這使實驗設計受到影響。
然而，要認同并實現(xiàn)這一想法并不容易——它是非此即彼的。對于這一認知，我們不能“公正地”持折中意見。我希望我的想法能很快得到討論，希望我提出的質疑本身，在未來被認為是一個突破性的研究。當然，我也希望中國科學家能夠了解這些信息，我希望得到他們的批評，而不僅僅是贊同。
相關論文信息：
https://doi.org/10.3390/biomedinformatics4010007
https://doi.org/10.1016/j.csbr.2025.100039
本文鏈接：http://jphkf.cn/news-8-4221-0.html知名學者發(fā)表論文，質疑2024年諾貝爾化學獎“不夠格”
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