6月18日，《自然》雜志在線發(fā)表了中山大學(xué)腫瘤防治中心教授曾木圣/鐘茜團(tuán)隊(duì)的最新研究成果。他們突破傳統(tǒng)認(rèn)知，首次發(fā)現(xiàn)R9AP分子在B淋巴細(xì)胞與上皮細(xì)胞中均表達(dá)，并證實(shí)其為EB病毒（EBV）感染的通用受體，有望為EBV相關(guān)疾病的研究與防治帶來(lái)新曙光。
《自然》審稿人評(píng)價(jià)，此研究原創(chuàng)、系統(tǒng)、嚴(yán)謹(jǐn)且方法合理。所發(fā)現(xiàn)的R9AP是一種新型EBV受體，對(duì)EBV感染B細(xì)胞和上皮細(xì)胞均至關(guān)重要，是一項(xiàng)杰出發(fā)現(xiàn)。值得一提的是，該發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了此前認(rèn)為R9AP僅是視覺(jué)細(xì)胞內(nèi)錨定蛋白的觀點(diǎn)。
“我們首創(chuàng)EBV體外高效上皮細(xì)胞感染模型，突破了EBV體外難以高效感染上皮細(xì)胞的困境?！闭撐耐ㄓ嵶髡咴臼ハ颉吨袊?guó)科學(xué)報(bào)》表示，其研究解決了EBV領(lǐng)域長(zhǎng)期存在的關(guān)鍵科學(xué)難題——是否存在通用受體介導(dǎo)其感染主要宿主細(xì)胞，徹底顛覆了“EBV感染B細(xì)胞與上皮細(xì)胞受體截然不同”的傳統(tǒng)認(rèn)知。
曾木圣。受訪者供圖，下同
攻關(guān)：EBV感染機(jī)制未解之謎
EBV是首個(gè)被發(fā)現(xiàn)的人類腫瘤病毒，全球每年約有20萬(wàn)例新發(fā)EBV相關(guān)腫瘤患者，主要為B淋巴細(xì)胞及上皮細(xì)胞起源的腫瘤。然而，EBV感染普通培養(yǎng)條件下的鼻咽上皮細(xì)胞效率極低，導(dǎo)致長(zhǎng)期以來(lái)EBV通過(guò)何種受體感染上皮細(xì)胞仍處于研究空白。
EBV屬于γ-皰疹病毒，與多種疾病密切相關(guān)，涵蓋傳染性單核細(xì)胞增多癥、多發(fā)性硬化癥、自身免疫性疾?。ㄈ珙愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡）以及多種腫瘤（如鼻咽癌、EBV相關(guān)性胃癌、NK/T淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤及伯基特淋巴瘤）。EBV主要感染B淋巴細(xì)胞和上皮細(xì)胞，盡管科學(xué)家早已發(fā)現(xiàn)EBV感染B細(xì)胞的關(guān)鍵受體CD21（CR2）和HLA II，但EBV感染上皮細(xì)胞的機(jī)制一直是未解之謎。
此前，曾木圣團(tuán)隊(duì)通過(guò)首創(chuàng)的EBV體外高效上皮細(xì)胞感染模型，已陸續(xù)發(fā)現(xiàn)多個(gè)EBV感染上皮細(xì)胞的關(guān)鍵受體（如介導(dǎo)黏附的NMHC-IIA、介導(dǎo)內(nèi)化的NRP1及觸發(fā)膜融合的EphA2）。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，EBV利用截然不同的受體感染這兩類細(xì)胞，但gH/gL和gB糖蛋白是EBV感染所有宿主細(xì)胞所必需的，且針對(duì)gH/gL的中和抗體能同時(shí)阻斷EBV感染B細(xì)胞和上皮細(xì)胞，這提示可能存在一種通用型關(guān)鍵受體，只是長(zhǎng)期以來(lái)未被發(fā)現(xiàn)。
最新研究中，曾木圣團(tuán)隊(duì)利用早期建立的EBV高效感染的鼻咽上皮細(xì)胞模型進(jìn)行干擾文庫(kù)篩選，發(fā)現(xiàn)敲低R9AP可顯著抑制EBV感染鼻咽上皮細(xì)胞。隨后，團(tuán)隊(duì)在多種上皮細(xì)胞及B淋巴細(xì)胞來(lái)源細(xì)胞系中對(duì)該結(jié)果進(jìn)行了驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)R9AP在這兩種宿主細(xì)胞中均能介導(dǎo)EBV感染。
曾木圣指導(dǎo)團(tuán)隊(duì)成員實(shí)驗(yàn)。
為了深入探究R9AP在EBV感染過(guò)程中的作用機(jī)制，團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了大量研究。他們發(fā)現(xiàn)，R9AP作為EBV受體，其N-端與EBV糖蛋白gH/gL相互作用，在EBV感染B淋巴細(xì)胞與上皮細(xì)胞過(guò)程中均起關(guān)鍵作用。此外，團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了針對(duì)R9AP的特異性單克隆抗體及R9AP衍生短肽，二者均能顯著抑制EBV感染上皮細(xì)胞及B淋巴細(xì)胞，并且R9AP衍生短肽抑制EBV感染的結(jié)果在人源化小鼠體內(nèi)也得到了驗(yàn)證。
破局：十余年終獲關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)
這項(xiàng)研究的成功并非一蹴而就，而是歷經(jīng)了10余年的艱苦探索。曾木圣指出，研究過(guò)程中最大的困難是開(kāi)發(fā)可阻斷EBV感染的R9AP特異性單克隆抗體。研究團(tuán)隊(duì)耗時(shí)近3年，嘗試了多種策略，用各種抗原（如肽和全長(zhǎng)蛋白質(zhì)）免疫小鼠、兔和羊駝模型。在篩選了5000多個(gè)克隆后，終于成功篩選出一支強(qiáng)效的可阻斷EBV感染的R9AP單克隆抗體。
除了技術(shù)上的挑戰(zhàn)，團(tuán)隊(duì)還面臨著突破固有認(rèn)識(shí)的巨大壓力。論文第一作者、中山大學(xué)腫瘤防治中心病理科副主任醫(yī)師李燕表示，既往研究認(rèn)為，R9AP蛋白幾乎只表達(dá)于視覺(jué)細(xì)胞，且發(fā)揮功能的結(jié)構(gòu)域定位在細(xì)胞漿。然而，團(tuán)隊(duì)在早期得到的初步結(jié)果顯示，這個(gè)蛋白可以表達(dá)在B淋巴細(xì)胞和上皮細(xì)胞這兩種EBV感染的主要宿主細(xì)胞，其發(fā)揮功能的結(jié)構(gòu)域可以定位在細(xì)胞膜外。
“這是我們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果有誤，還是新發(fā)現(xiàn)呢？”李燕表示，面對(duì)這一疑問(wèn)，團(tuán)隊(duì)沒(méi)有否定自己的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，而是通過(guò)設(shè)計(jì)多種實(shí)驗(yàn)從多方面去證實(shí)這些發(fā)現(xiàn)。最終，研究證明，R9AP根據(jù)其行使功能不同，在細(xì)胞膜具有不同定位。在視覺(jué)細(xì)胞，其N-端定位在細(xì)胞漿內(nèi)，發(fā)揮錨定蛋白的功能；作為EBV受體，其N-端可定位在細(xì)胞膜外，與EBV糖蛋白gH/gL相互作用。
曾木圣團(tuán)隊(duì)合影。
該研究利用干擾文庫(kù)篩選，發(fā)現(xiàn)敲低R9AP顯著抑制EBV感染鼻咽上皮細(xì)胞后，初步在B淋巴細(xì)胞與EBV易感上皮細(xì)胞中均檢測(cè)到R9AP蛋白的表達(dá)。隨后，進(jìn)一步在B淋巴細(xì)胞與上皮細(xì)胞中敲除該基因，發(fā)現(xiàn)均能顯著抑制EBV感染，而過(guò)表達(dá)該基因則明顯促進(jìn)EBV感染。這些結(jié)果初步證實(shí)了R9AP在介導(dǎo)EBV感染B淋巴細(xì)胞與上皮細(xì)胞過(guò)程中均發(fā)揮了重要作用。
中國(guó)科學(xué)院院士饒子和評(píng)價(jià)道，該研究結(jié)果證實(shí)R9AP為EBV感染B淋巴細(xì)胞與上皮細(xì)胞的必需因子，首次發(fā)現(xiàn)了介導(dǎo)EBV感染這兩種細(xì)胞的通用受體，打破了傳統(tǒng)上兩種細(xì)胞受體應(yīng)截然不同的固有認(rèn)識(shí)。這一發(fā)現(xiàn)不僅解決了EBV領(lǐng)域長(zhǎng)期存在的關(guān)鍵科學(xué)難題，還拓展了人們對(duì)R9AP生物學(xué)作用的理解與認(rèn)識(shí)。
愿景：為EBV防治開(kāi)辟新路徑
“文章從2020年投稿到最終發(fā)表，歷時(shí)5年。期間，團(tuán)隊(duì)積極應(yīng)對(duì)審稿人提出的各類意見(jiàn)，始終未放棄?！崩钛啾硎?，面對(duì)五輪嚴(yán)格的審稿和審稿人提出的各種意見(jiàn)，團(tuán)隊(duì)始終保持耐心和韌性，逐條、逐句地仔細(xì)閱讀和理解每一位審稿人的意見(jiàn)。
“針對(duì)每一條意見(jiàn)，我們都會(huì)一起討論，然后提出恰當(dāng)?shù)幕貜?fù)方案，并根據(jù)團(tuán)隊(duì)成員擅長(zhǎng)的研究領(lǐng)域，把任務(wù)分配到個(gè)人，分配到任務(wù)的每個(gè)人都嚴(yán)格按要求執(zhí)行，確保所有新補(bǔ)充的內(nèi)容都經(jīng)過(guò)嚴(yán)格驗(yàn)證?！崩钛嗾f(shuō)。
正是這種嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膽B(tài)度和不懈的努力，使得該項(xiàng)研究最終得以發(fā)表，并獲得了國(guó)際學(xué)術(shù)界的高度認(rèn)可。
曾木圣指導(dǎo)團(tuán)隊(duì)成員實(shí)驗(yàn)。
論文共同通訊作者、中山大學(xué)腫瘤防治中心教授鐘茜表示，該研究發(fā)現(xiàn)的R9AP不僅存在于視網(wǎng)膜感光細(xì)胞，也表達(dá)于外周血/扁桃體B細(xì)胞、多種上皮細(xì)胞及EBV相關(guān)腫瘤細(xì)胞中，并首次揭示R9AP在細(xì)胞膜的雙向定位能力。
該研究還揭示了R9AP與gH/gL復(fù)合物的直接相互作用及其在融合中的核心作用，為后續(xù)開(kāi)發(fā)靶向該通路的高效、廣譜抗EBV藥物和疫苗提供了直接的分子靶標(biāo)和堅(jiān)實(shí)的病毒學(xué)基礎(chǔ)；闡明了R9AP在兩類細(xì)胞中分別與已知的關(guān)鍵受體（B細(xì)胞中的HLA-II和上皮細(xì)胞中的EphA2）協(xié)作，觸發(fā)相似的病毒膜融合過(guò)程，從而彌合了兩種細(xì)胞受體譜系的差異，揭示了高度統(tǒng)一的EBV感染核心機(jī)制，為理解這一核心過(guò)程提供了統(tǒng)一的理論框架。
“我們計(jì)劃進(jìn)一步探討R9AP在細(xì)胞膜雙向定位的具體機(jī)制，并解析R9AP與gH/gL復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，設(shè)計(jì)針對(duì)可靶向這一復(fù)合物的疫苗?！痹臼ケ硎荆撘呙缬型麑?shí)現(xiàn)在人體內(nèi)同時(shí)阻斷EBV感染B淋巴細(xì)胞與上皮細(xì)胞，從而阻止EBV相關(guān)腫瘤的發(fā)生。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-025-09166-w
本文鏈接：http://jphkf.cn/news-8-5440-0.html新研究攻克EBV感染上皮細(xì)胞及B細(xì)胞的謎團(tuán)
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