肝移植是目前治療終末期肝衰竭最有效的方法，但由于供體肝短缺，限制了其臨床應(yīng)用。近年來，生物3D打印作為一種先進的組織工程技術(shù)，為肝臟組織模型的體外構(gòu)建提供了新的途徑。然而，目前大多數(shù)肝組織模型構(gòu)建使用的細胞功能存在欠缺，且打印構(gòu)建依賴于傳統(tǒng)的分散細胞打印方法——將消化后的細胞懸液混入打印材料作為生物墨水。打印后單個細胞分散在水凝膠中，存在細胞間相互作用不足、細胞功能無法長期維持等問題，限制了3D打印構(gòu)建的肝組織模型的功能和體內(nèi)治療效果。
近日，清華大學機械系生物制造中心團隊龐媛副研究員、孫偉教授課題組與北京大學/昌平實驗室鄧宏魁教授團隊開展合作，提出了一種基于細胞團簇打印的策略（spheroid-based bioprinting），打印具有良好生物功能的肝細胞類器官，成功構(gòu)建了高活性、功能性的肝組織模型，并在小鼠肝衰竭模型中驗證了其良好的治療效果。
研究團隊采用化學小分子誘導的人多潛能干細胞hCiPSCs作為肝細胞類器官的細胞來源，hCiPSCs的制備采用化學小分子誘導的方式，有效規(guī)避了傳統(tǒng)多潛能干細胞iPSC轉(zhuǎn)基因策略潛在的安全風險，是制備各類功能細胞的理想種子細胞?；趆CiPSCs制備功能良好的類肝細胞后，使用新型可透氧微孔板（oxygen-permeable microwell device）制備并培養(yǎng)肝類器官，優(yōu)化了類器官培養(yǎng)時的供氧條件，顯著提高了類器官的生物活性和肝臟特異性功能。
接著，將肝細胞類器官作為先進的生物單元，基于細胞團簇打印策略構(gòu)建肝組織模型（3DP-HOs）。相比傳統(tǒng)的分散細胞生物打印方法生成的模型，3DP-HOs增強了細胞間相互作用，維持了打印后肝細胞的高活性及功能。打印前后肝細胞類器官顯示出相近的基因轉(zhuǎn)錄組表達，部分肝臟特異性功能基因的表達顯示出接近于人原代肝細胞的水平。在對四氯化碳誘導和Fah-/-基因缺陷的兩種肝衰竭小鼠的移植治療中，3DP-HOs均顯著提高了小鼠生存率，降低了肝損傷指標，減少肝臟炎癥水平，并在小鼠血清中檢測到人源性白蛋白，證明3DP-HOs在小鼠體內(nèi)發(fā)揮著良好的合成分泌功能。此外，3DP-HOs在Fah-/-小鼠長期移植中與宿主形成了明顯可見的血管連接，為其體內(nèi)長期功能的維持提供了支持。該研究為肝衰竭治療提供了新的思路。
相關(guān)研究成果以“3D打印化學重編程誘導人類多潛能干細胞來源的功能性肝細胞類器官用于肝衰竭治療”（Bioprinting functional hepatocyte organoids derived from human chemically induced pluripotent stem cells to treat liver failure）為題，于3月3日發(fā)表于《腸道》（Gut）雜志。
龐媛、鄧宏魁為論文通訊作者，北京大學-清華大學生命科學聯(lián)合中心博士生李光亞、清華大學機械系2022級博士生何劍宇為論文共同第一作者。
該研究由清華大學、北京大學、東京大學等國內(nèi)外團隊合作完成，得到國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金委基礎(chǔ)科學中心、清華大學自主科研計劃、北京市科技新星、重慶市自然科學基金、高等學校學科創(chuàng)新引智計劃基地等項目以及昌平實驗室的支持。
論文鏈接：
https://gut.bmj.com/content/early/2025/03/02/gutjnl-2024-333885
肝移植是目前治療終末期肝衰竭最有效的方法，但由于供體肝短缺，限制了其臨床應(yīng)用。近年來，生物3D打印作為一種先進的組織工程技術(shù)，為肝臟組織模型的體外構(gòu)建提供了新的途徑。然而，目前大多數(shù)肝組織模型構(gòu)建使用的細胞功能存在欠缺，且打印構(gòu)建依賴于傳統(tǒng)的分散細胞打印方法——將消化后的細胞懸液混入打印材料作為生物墨水。打印后單個細胞分散在水凝膠中，存在細胞間相互作用不足、細胞功能無法長期維持等問題，限制了3D打印構(gòu)建的肝組織模型的功能和體內(nèi)治療效果。
近日，清華大學機械系生物制造中心團隊龐媛副研究員、孫偉教授課題組與北京大學/昌平實驗室鄧宏魁教授團隊開展合作，提出了一種基于細胞團簇打印的策略（spheroid-based bioprinting），打印具有良好生物功能的肝細胞類器官，成功構(gòu)建了高活性、功能性的肝組織模型，并在小鼠肝衰竭模型中驗證了其良好的治療效果。
研究團隊采用化學小分子誘導的人多潛能干細胞hCiPSCs作為肝細胞類器官的細胞來源，hCiPSCs的制備采用化學小分子誘導的方式，有效規(guī)避了傳統(tǒng)多潛能干細胞iPSC轉(zhuǎn)基因策略潛在的安全風險，是制備各類功能細胞的理想種子細胞。基于hCiPSCs制備功能良好的類肝細胞后，使用新型可透氧微孔板（oxygen-permeable microwell device）制備并培養(yǎng)肝類器官，優(yōu)化了類器官培養(yǎng)時的供氧條件，顯著提高了類器官的生物活性和肝臟特異性功能。
接著，將肝細胞類器官作為先進的生物單元，基于細胞團簇打印策略構(gòu)建肝組織模型（3DP-HOs）。相比傳統(tǒng)的分散細胞生物打印方法生成的模型，3DP-HOs增強了細胞間相互作用，維持了打印后肝細胞的高活性及功能。打印前后肝細胞類器官顯示出相近的基因轉(zhuǎn)錄組表達，部分肝臟特異性功能基因的表達顯示出接近于人原代肝細胞的水平。在對四氯化碳誘導和Fah-/-基因缺陷的兩種肝衰竭小鼠的移植治療中，3DP-HOs均顯著提高了小鼠生存率，降低了肝損傷指標，減少肝臟炎癥水平，并在小鼠血清中檢測到人源性白蛋白，證明3DP-HOs在小鼠體內(nèi)發(fā)揮著良好的合成分泌功能。此外，3DP-HOs在Fah-/-小鼠長期移植中與宿主形成了明顯可見的血管連接，為其體內(nèi)長期功能的維持提供了支持。該研究為肝衰竭治療提供了新的思路。
相關(guān)研究成果以“3D打印化學重編程誘導人類多潛能干細胞來源的功能性肝細胞類器官用于肝衰竭治療”（Bioprinting functional hepatocyte organoids derived from human chemically induced pluripotent stem cells to treat liver failure）為題，于3月3日發(fā)表于《腸道》（Gut）雜志。
龐媛、鄧宏魁為論文通訊作者，北京大學-清華大學生命科學聯(lián)合中心博士生李光亞、清華大學機械系2022級博士生何劍宇為論文共同第一作者。
該研究由清華大學、北京大學、東京大學等國內(nèi)外團隊合作完成，得到國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金委基礎(chǔ)科學中心、清華大學自主科研計劃、北京市科技新星、重慶市自然科學基金、高等學校學科創(chuàng)新引智計劃基地等項目以及昌平實驗室的支持。
論文鏈接：
https://gut.bmj.com/content/early/2025/03/02/gutjnl-2024-333885
本文鏈接：http://jphkf.cn/news-2-1062-0.html清華團隊合作研發(fā)3D打印肝類器官用于肝衰竭治療研究
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