中新經(jīng)緯3月9日電 (王玉玲)“大家聽到這個(gè)結(jié)果之后，都在歡呼和相互擁抱?！碑?dāng)康方生物創(chuàng)始人、董事長(zhǎng)夏瑜回憶起宣布自主研發(fā)的依沃西單抗在頭對(duì)頭試驗(yàn)中打敗K藥的那個(gè)瞬間時(shí)，仍難掩激動(dòng)之情。
今年全國(guó)兩會(huì)期間，全國(guó)政協(xié)委員、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院主任醫(yī)師趙宏分享了一條消息，“一家名不見經(jīng)傳的中國(guó)企業(yè)生產(chǎn)的新藥擊敗全世界最暢銷的抗癌藥?！?span style="display:none">Hz7即熱新聞——關(guān)注每天科技社會(huì)生活新變化gihot.com
這家“名不見經(jīng)傳”的醫(yī)藥企業(yè)，就是康方生物。一款中國(guó)的原研藥物，如何從發(fā)現(xiàn)研究走向生產(chǎn)制造，再推向中國(guó)患者？近日，中新經(jīng)緯來到位于廣東省中山市的康方生物，了解一款藥物背后的故事。
頭對(duì)頭試驗(yàn)如何“打敗”了K藥？
依沃西單抗是一款首創(chuàng)新藥，2024年5月在中國(guó)獲批。2022年末時(shí)，康方生物將依沃西單抗在指定區(qū)域的開發(fā)和商業(yè)化獨(dú)家許可權(quán)許可給合作伙伴――美國(guó)生物制藥公司Summit Therapeutics(下稱Summit)。
2025年2月，康方生物在學(xué)術(shù)期刊iScience上發(fā)表的文章介紹稱，依沃西單抗是一種四價(jià)雙特異性抗體，能夠同時(shí)靶向PD-1和VEGF兩個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)。
依沃西單抗 受訪者供圖
與之相比，PD-1抑制劑K藥(帕博利珠單抗注射液)是“老前輩”，它是美國(guó)醫(yī)藥公司默沙東的核心抗腫瘤藥物，2014年9月在美國(guó)獲批上市。因多年作為全球最暢銷的藥物，而有著“全球藥王”之稱。2018年，K藥獲批中國(guó)上市。
所謂頭對(duì)頭試驗(yàn)，是將臨床上已經(jīng)使用的治療藥物或治療方法作為對(duì)照進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，可看作是兩種藥物在有效性和安全性上的直接比較。
根據(jù)HARMONi-2(一項(xiàng)關(guān)于依沃西單抗對(duì)比帕博利珠單抗一線治療PD-L1表達(dá)陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的注冊(cè)性III期臨床研究)臨床研究，相比K藥，依沃西單抗中位無進(jìn)展生存期(從治療開始到疾病出現(xiàn)進(jìn)展或患者死亡的時(shí)間)為11.14個(gè)月，顯著高于K藥的5.8個(gè)月，并將疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了49%。
亞組分析顯示，無論患者的年齡、性別、ECOG評(píng)分、PD-L1表達(dá)、病理類型以及是否伴有肝轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移等，依沃西單抗組療效均明顯優(yōu)于帕博利珠單抗組。
依沃西單抗“打敗”K藥的故事，醫(yī)藥圈知道得要早一些。
北京時(shí)間2024年5月30日23點(diǎn)左右，身在美國(guó)加州，準(zhǔn)備參加2024年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)年會(huì)的夏瑜獲得獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)(IDMC)的最終結(jié)果通知――對(duì)比帕博利珠單抗取得顯著陽性。她第一時(shí)間與中國(guó)的管理團(tuán)隊(duì)分享了這一信息，并立刻驅(qū)車趕往合作伙伴Summit的辦公室?！斑@是我們雙方一直在共同努力的事情，我想當(dāng)面分享這種喜悅。大家聽到這個(gè)結(jié)果之后，都在歡呼和相互擁抱?！毕蔫ふf。
同年9月，在2024世界肺癌大會(huì)(WCLC)上，HARMONi-2的主要研究者同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院腫瘤科主任周彩存公布了HARMONi-2研究成果數(shù)據(jù)。
“周彩存教授公布結(jié)果后，在場(chǎng)的肺癌領(lǐng)域很多專家站了起來，會(huì)場(chǎng)響起潮水般的掌聲，對(duì)依沃西單抗的成果表示敬意和祝賀。”夏瑜回憶說道：“當(dāng)時(shí)有多個(gè)跨國(guó)醫(yī)藥企業(yè)的相關(guān)負(fù)責(zé)人過來說，真的后悔，沒有Summit下手快。”
當(dāng)被問及為什么會(huì)選擇與K藥進(jìn)行頭對(duì)頭試驗(yàn)時(shí)，夏瑜告訴中新經(jīng)緯，一方面和K藥單藥的頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)是比較兩個(gè)藥物真實(shí)療效最有說服力的方式，另一方面K藥是一線PD-L1表達(dá)陽性非小細(xì)胞肺癌治療的金標(biāo)準(zhǔn)。
“無論是從患者受益的臨床療效，還是企業(yè)發(fā)展的商業(yè)價(jià)值來看，挑戰(zhàn)帕博利珠單抗并戰(zhàn)而勝之，都是非常有意義的事情。事實(shí)上，全球這個(gè)領(lǐng)域所有的科學(xué)家，包括默沙東本身，都期望可以突破帕博利珠單抗的療效天花板，到今天為止，依沃西單抗成為第一個(gè)在III期頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)中獲得了成功的藥物。”夏瑜說道
2025年2月25日，美國(guó)有線電視新聞網(wǎng)(CNN)報(bào)道稱，“中國(guó)DeepSeek以令人難以置信的價(jià)格帶來了意想不到的創(chuàng)新，震驚了世界。這種顛覆性趨勢(shì)并不局限于大型科技公司，它在制藥行業(yè)悄然發(fā)生?！?span style="display:none">Hz7即熱新聞——關(guān)注每天科技社會(huì)生活新變化gihot.com
CNN將康方生物依沃西單抗稱之為是中國(guó)醫(yī)藥行業(yè)的“DeepSeek時(shí)刻”。而在夏瑜看來，這是整個(gè)中國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的里程碑時(shí)刻和標(biāo)志性的事件。
她告訴中新經(jīng)緯，依沃西單抗的創(chuàng)新成果，在某種程度上反映出中國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)過去十多年的發(fā)展是高質(zhì)量、高水平的，對(duì)于全球病人來說，他們有望迎來一種更高效的、去化療的治療方案，獲得更長(zhǎng)的無進(jìn)展生存期和更好的生活質(zhì)量。
“這是一種新的希望。”夏瑜說道。
從價(jià)格來看，依沃西單抗單支價(jià)格顯著低于K藥，但二者使用量有所不同。據(jù)河北省醫(yī)用藥品器械集中采購(gòu)中心，K藥在中國(guó)的掛網(wǎng)價(jià)格為17918元/支(規(guī)格：100mg/4ml)。而依沃西單抗的掛網(wǎng)價(jià)格為736元/支(規(guī)格：100mg/10ml)。
研發(fā)近十年，難點(diǎn)在哪？
在制藥行業(yè)，有著“雙十定律”，即一款創(chuàng)新藥從啟動(dòng)研發(fā)到上市，平均成本超過10億美元，研發(fā)時(shí)間超過10年。同時(shí)又面臨反摩爾定律，每過十年，投入相等資金能夠產(chǎn)生的新藥數(shù)量減半。
康方生物單抗及生物分析總監(jiān)龐醒華告訴中新經(jīng)緯，依沃西單抗項(xiàng)目在2015年左右立項(xiàng)，從研發(fā)到最后上市需要?dú)v經(jīng)多達(dá)上百道流程。
“一款藥物的研發(fā)，需要克服的問題很多，也有很高的失敗率，我們從最開始就定下要做全球最佳，所以在靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)時(shí)就會(huì)跟全球最好的產(chǎn)品對(duì)比，中間需要解決結(jié)構(gòu)改造、抗體表達(dá)等的問題，經(jīng)歷過無數(shù)次的實(shí)驗(yàn)?！饼嬓讶A說道。
康方生物實(shí)驗(yàn)室 中新經(jīng)緯王玉玲攝
此外，龐醒華告訴中新經(jīng)緯，康方生物打造了探索平臺(tái)(ACE Platform)，能夠一體化覆蓋藥物研發(fā)從靶點(diǎn)驗(yàn)證到GMP生產(chǎn)，從而提高研發(fā)效率。
值得注意的是，早在1960年，美國(guó)紐約羅斯威爾公園紀(jì)念研究所的Nisonoff及其合作者首次提出了雙特異性抗體的原始概念，但直到2009年，全球第一款雙抗藥物，卡妥索單抗才問世于歐洲，中間歷經(jīng)近50年，其中的主要難點(diǎn)之一，就是如何解決CMC(化學(xué)、制造和開發(fā))工藝，制備高效穩(wěn)定的雙抗藥物。
康方生物細(xì)胞株開發(fā)科學(xué)家龍川告訴中新經(jīng)緯，與單克隆抗體相比，雙抗在構(gòu)建時(shí)要將能結(jié)合兩種抗原的抗體結(jié)構(gòu)融合在單一抗體結(jié)構(gòu)之中，這使得雙抗藥物的開發(fā)復(fù)雜性和技術(shù)壁壘大大提高，第一是雙抗高分子量導(dǎo)致的細(xì)胞低表達(dá)，第二是抗體結(jié)構(gòu)引起的工藝開發(fā)難題，第三是雙抗產(chǎn)物缺乏穩(wěn)定性，也帶來了更高的開發(fā)成本，甚至是單克隆抗體的十倍。
為解決成藥問題，龐醒華介紹稱，康方生物在2012年啟動(dòng)了雙特異性抗體平臺(tái)TETRABODY的技術(shù)開發(fā)，通過優(yōu)化構(gòu)建格式及連接順序來克服雙抗低表達(dá)水平等。
2012年康方生物剛成立就加入的龐醒華，是公司的12號(hào)員工。他還記得，當(dāng)時(shí)是康方生物的首席科學(xué)官李百勇通過電話親自進(jìn)行面試，他們進(jìn)行三次通話后，龐醒華決定放棄杭州的工作，來到中山加入康方生物。
“其實(shí)當(dāng)時(shí)給我的待遇比起杭州算不上特別好，我來到中山還需要自己租房，但對(duì)我來說，這是一份很有挑戰(zhàn)性的工作。那時(shí)我也在做抗體發(fā)現(xiàn)的工作，但主要是在快速診斷領(lǐng)域，而非抗體新藥，我加入康方也是因?yàn)楦鷦?chuàng)始團(tuán)隊(duì)有著一樣的想法，那就是不能總是跟隨在別人(外國(guó)醫(yī)藥企業(yè))后邊?！饼嬓讶A說。
據(jù)龐醒華回憶，當(dāng)時(shí)康方生物僅有10余人，全部人員在租來的不到一百平方米的實(shí)驗(yàn)室內(nèi)工作。為了支撐企業(yè)發(fā)展，康方生物一邊布局研發(fā)管線與技術(shù)平臺(tái)，一邊給其他醫(yī)藥企業(yè)做CRO(合同服務(wù)外包)工作。
“很多制藥行業(yè)的同行現(xiàn)在都很羨慕我，很多人在從業(yè)期間都無法伴隨一款藥物上市，而我們短短十余年時(shí)間見證了6款新藥的獲批上市，包括卡度尼利單抗和依沃西單抗這兩款全球最佳?！饼嬓讶A說道。
在依沃西單抗立項(xiàng)后的2018年，同樣成立于2012年，由幾位歸國(guó)科學(xué)家創(chuàng)立的君實(shí)生物做出了中國(guó)第一款PD-1單抗藥物特瑞普利單抗(商品名：拓益)，成為中國(guó)腫瘤免疫治療領(lǐng)域的里程碑，也掀起了開發(fā)熱潮，中國(guó)的醫(yī)藥企業(yè)紛紛布局PD-1單抗。
彼時(shí)，康方生物也有PD-1單抗在研，而依沃西單抗正處于臨床前階段，距離上市還有很長(zhǎng)的征程。綜合競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)和發(fā)展趨勢(shì)，康方生物決定將主要精力聚焦在卡度尼利單抗和依沃西單抗這兩款雙特異性抗體上面。夏瑜稱，這兩款新藥的開發(fā)，彼時(shí)也曾遭遇投資人的懷疑。
最核心的疑問是：國(guó)外大公司都沒有研發(fā)，卡度尼利單抗和依沃西單抗的優(yōu)勢(shì)能否做出來？雙抗藥物和2個(gè)單靶點(diǎn)藥物聯(lián)用相比，如何實(shí)現(xiàn)“協(xié)同”作用，實(shí)現(xiàn)增效減毒？
“到現(xiàn)在，卡度尼利單抗和依沃西單抗已經(jīng)獲批上市，進(jìn)入了醫(yī)保。我們已經(jīng)用扎扎實(shí)實(shí)的臨床研究數(shù)據(jù)予以了有力地解答。之所以堅(jiān)持這條道路，我認(rèn)為是科學(xué)家和創(chuàng)業(yè)者堅(jiān)定的信念和自信，對(duì)技術(shù)的鉆研和領(lǐng)悟。我們相信自己有能力解決一系列研究開發(fā)中的問題，外界的疑惑不會(huì)影響到我們。”夏瑜說道。
(更多報(bào)道線索，請(qǐng)聯(lián)系本文作者王玉玲：wangyuling@chinanews.com.cn)(中新經(jīng)緯APP)
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責(zé)任編輯：魏薇 李中元
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