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70%實(shí)驗(yàn)重做!深圳大學(xué)博士生一作:沒想過放棄

4周前 來源:科學(xué)網(wǎng)微信公眾號(hào) 觀看:21

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文|《中國(guó)科學(xué)報(bào)》記者 刁雯蕙pJr即熱新聞——關(guān)注每天科技社會(huì)生活新變化gihot.com

2024年2月10日,大年初一,當(dāng)大家都沉浸在春節(jié)的喜悅之中時(shí),深圳大學(xué)博士生馮婷婷卻犯了愁。導(dǎo)師告訴她,Nature編輯部發(fā)來郵件,審稿人認(rèn)為他們的研究所使用的技術(shù)手段還不夠先進(jìn)。這意味著,團(tuán)隊(duì)過去近三年的實(shí)驗(yàn)工作,有超過70%需要推倒重來。pJr即熱新聞——關(guān)注每天科技社會(huì)生活新變化gihot.com

不僅如此,審稿人要求使用的實(shí)驗(yàn)技術(shù)是馮婷婷此前從未接觸過的?!爱?dāng)時(shí)滿腦子想的都是怎么學(xué)習(xí)新技術(shù)、多久能完成實(shí)驗(yàn),唯獨(dú)沒想過放棄?!瘪T婷婷在接受《中國(guó)科學(xué)報(bào)》采訪時(shí)回憶道。pJr即熱新聞——關(guān)注每天科技社會(huì)生活新變化gihot.com

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馮婷婷pJr即熱新聞——關(guān)注每天科技社會(huì)生活新變化gihot.com

歷時(shí)五年的艱辛探索,這項(xiàng)研究在近日發(fā)表于Nature雜志。在這項(xiàng)研究中,深圳大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授朱衛(wèi)國(guó)帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)首次發(fā)現(xiàn)了連接組蛋白H1脫酰胺化修飾促進(jìn)染色質(zhì)開放和DNA損傷修復(fù)的機(jī)制。這是馮婷婷首次以共同第一作者的身份在頂刊發(fā)表成果。pJr即熱新聞——關(guān)注每天科技社會(huì)生活新變化gihot.com

打開癌細(xì)胞修復(fù)的“鎖扣”pJr即熱新聞——關(guān)注每天科技社會(huì)生活新變化gihot.com

2020年底,還在讀碩士二年級(jí)的馮婷婷加入這項(xiàng)研究中。當(dāng)時(shí),導(dǎo)師朱衛(wèi)國(guó)正帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)攻關(guān)腫瘤細(xì)胞中DNA損傷修復(fù)的關(guān)鍵機(jī)制。pJr即熱新聞——關(guān)注每天科技社會(huì)生活新變化gihot.com

在一次質(zhì)譜分析中,他們發(fā)現(xiàn)了一種普遍存在卻被多數(shù)人忽視的現(xiàn)象——當(dāng)腫瘤細(xì)胞發(fā)生DNA損傷時(shí),在維持染色質(zhì)結(jié)構(gòu)中發(fā)揮重要作用的連接組蛋白H1上發(fā)生了脫酰胺的修飾。pJr即熱新聞——關(guān)注每天科技社會(huì)生活新變化gihot.com

這個(gè)過程中,哪個(gè)酶催化了這種修飾?發(fā)生的機(jī)制是怎樣的?朱衛(wèi)國(guó)敏銳地察覺到這些問題,于是帶領(lǐng)研究團(tuán)隊(duì)開始了長(zhǎng)達(dá)四五年的研究。pJr即熱新聞——關(guān)注每天科技社會(huì)生活新變化gihot.com

在這項(xiàng)研究中,他們?cè)?1個(gè)潛在的谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶中篩選出了CTPS1。他們發(fā)現(xiàn),敲除CTPS1基因,能使連接組蛋白H1在DNA損傷后發(fā)生脫酰胺修飾的現(xiàn)象消失,這使得癌細(xì)胞無法高效修復(fù)損傷的DNA?!叭绻堰B接組蛋白比喻成維持基因穩(wěn)定性的鎖扣,CTPS1就像是開鎖的‘手’。如果沒有開鎖的工具,那么H1就不會(huì)受到影響,從而使得癌細(xì)胞失去修復(fù)損傷DNA的能力?!瘪T婷婷說道。pJr即熱新聞——關(guān)注每天科技社會(huì)生活新變化gihot.com

當(dāng)前,癌癥治療的主要瓶頸在于癌細(xì)胞對(duì)靶向藥物的耐藥性和放療的抵抗性。放療或某些化療藥物的作用原理是引起腫瘤細(xì)胞DNA雙鏈斷裂,從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。然而,如果某些腫瘤細(xì)胞中促進(jìn)DNA損傷修復(fù)的關(guān)鍵蛋白高表達(dá),其在放療過程中,就會(huì)使腫瘤細(xì)胞對(duì)受損的DNA進(jìn)行快速修復(fù),這就會(huì)導(dǎo)致患者對(duì)放療出現(xiàn)耐受。這也是目前腫瘤治療需要解決的重要瓶頸問題。pJr即熱新聞——關(guān)注每天科技社會(huì)生活新變化gihot.com

尋找關(guān)鍵的DNA損傷修復(fù)通路和因子是關(guān)鍵的科學(xué)問題。朱衛(wèi)國(guó)團(tuán)隊(duì)的最新研究發(fā)現(xiàn)提供了一種關(guān)于連接組蛋白H1調(diào)節(jié)染色質(zhì)和DNA修復(fù)的新機(jī)制,為潛在的腫瘤治療策略帶來新見解。pJr即熱新聞——關(guān)注每天科技社會(huì)生活新變化gihot.com

“整個(gè)研究過程就像一場(chǎng)闖關(guān)游戲,每一個(gè)階段都會(huì)有不同的難題在等著我們,一步一步揭開科學(xué)的真相?!瘪T婷婷回憶道,得出關(guān)鍵結(jié)論后,研究團(tuán)隊(duì)立刻開始著手給Nature投稿。pJr即熱新聞——關(guān)注每天科技社會(huì)生活新變化gihot.com

70%的實(shí)驗(yàn)推倒重來pJr即熱新聞——關(guān)注每天科技社會(huì)生活新變化gihot.com

2024年2月,當(dāng)收到Nature的第一輪審稿意見時(shí),朱衛(wèi)國(guó)把參與課題的成員都叫到辦公室。大家對(duì)著幾張A4紙仔仔細(xì)細(xì)地閱讀著,氣氛有些凝重。短短幾頁(yè)的審稿意見,把研究團(tuán)隊(duì)過去將近3年的研究工作拆成了散落的積木。pJr即熱新聞——關(guān)注每天科技社會(huì)生活新變化gihot.com

“大概有將近70%的實(shí)驗(yàn)工作要重新做,當(dāng)時(shí)我的第一感覺就是‘蒙了’?!闭撐墓餐谝蛔髡唏T婷婷回憶道。此前研究團(tuán)隊(duì)的大部分精力都集中在科學(xué)發(fā)現(xiàn)和研究結(jié)論,從而忽略了實(shí)驗(yàn)技術(shù)的更新,而這恰恰是審稿人看重的部分。他們認(rèn)為,針對(duì)研究團(tuán)隊(duì)所發(fā)現(xiàn)的,傳統(tǒng)的基因敲除技術(shù)存在局限性,它破壞了CTPS1蛋白酶的代謝功能,無法完整地支撐研究結(jié)論。pJr即熱新聞——關(guān)注每天科技社會(huì)生活新變化gihot.com

對(duì)其他人而言,朱衛(wèi)國(guó)顯得很鎮(zhèn)定——沒有明確拒稿,說明研究結(jié)論得到了審稿人的認(rèn)可。他迅速組織團(tuán)隊(duì)梳理工作。團(tuán)隊(duì)所發(fā)現(xiàn)的CTPS1蛋白酶有兩個(gè)功能:一個(gè)是脫酰胺的功能,在連接組蛋白H1促進(jìn)染色質(zhì)開放和DNA損傷修復(fù)的過程中發(fā)揮重要作用;同時(shí),CTPS1蛋白酶也會(huì)參與代謝。pJr即熱新聞——關(guān)注每天科技社會(huì)生活新變化gihot.com

研究團(tuán)隊(duì)原來的方法是直接把CTPS1蛋白敲除,但這會(huì)影響其代謝產(chǎn)物的生成。如果運(yùn)用基因編輯技術(shù)的話,則既可以讓CTPS1蛋白快速降解,又不會(huì)影響其代謝的功能,以便進(jìn)一步研究它對(duì)DNA損傷修復(fù)的影響。pJr即熱新聞——關(guān)注每天科技社會(huì)生活新變化gihot.com

為了重新構(gòu)建實(shí)驗(yàn)體系,擅長(zhǎng)基因編輯技術(shù)的張羽加入該研究,在技術(shù)上給予指導(dǎo)意見。他們幾乎從零開始,日夜攻堅(jiān),最終成功完成了實(shí)驗(yàn)。pJr即熱新聞——關(guān)注每天科技社會(huì)生活新變化gihot.com

“那段時(shí)間,我感覺自己的科研能力和實(shí)驗(yàn)方法的積累都有了‘質(zhì)的飛躍’。”馮婷婷說。研究團(tuán)隊(duì)用了大半年的時(shí)間,重新開始構(gòu)建了實(shí)驗(yàn)體系和細(xì)胞譜系,對(duì)論文整體進(jìn)行了修訂和更新,提交的補(bǔ)充材料達(dá)69頁(yè)。pJr即熱新聞——關(guān)注每天科技社會(huì)生活新變化gihot.com

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馮婷婷pJr即熱新聞——關(guān)注每天科技社會(huì)生活新變化gihot.com

大膽假設(shè),小心求證pJr即熱新聞——關(guān)注每天科技社會(huì)生活新變化gihot.com

2025年1月,研究團(tuán)隊(duì)第二次投稿后不到兩個(gè)月的時(shí)間,Nature編輯部再次返回了審稿意見。這一次,審稿人要求他們?cè)谝粋€(gè)月內(nèi)將論文和補(bǔ)充材料修改成期刊論文的格式,并要求提交原始數(shù)據(jù)。pJr即熱新聞——關(guān)注每天科技社會(huì)生活新變化gihot.com

“雖然時(shí)間緊、任務(wù)重,但和上一次焦慮的心態(tài)不一樣,我們感覺距離目標(biāo)又近了些。那時(shí)恰逢春節(jié),團(tuán)隊(duì)里很多人都沒有回家。除夕那晚,整層樓就我們實(shí)驗(yàn)室亮著燈?!瘪T婷婷笑著說。pJr即熱新聞——關(guān)注每天科技社會(huì)生活新變化gihot.com

到了最后的提交階段,馮婷婷與團(tuán)隊(duì)成員幾乎連續(xù)60小時(shí)待在實(shí)驗(yàn)室里。深圳大學(xué)的助理教授、論文共同第一作者田媛負(fù)責(zé)整體論文的修改,馮婷婷負(fù)責(zé)補(bǔ)充實(shí)驗(yàn)和整理結(jié)果,張俊負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)檢校,就連本來在忙自己課題的師妹也加入團(tuán)隊(duì)的奮戰(zhàn)中?!袄Я司驮谧郎吓繒?huì)兒,醒來繼續(xù)戰(zhàn)斗?!瘪T婷婷回憶道。pJr即熱新聞——關(guān)注每天科技社會(huì)生活新變化gihot.com

當(dāng)他們收到Nature正式接收的郵件時(shí),第一反應(yīng)竟是不敢相信?!爸钡剿凶髡叨即_認(rèn)收到郵件,我們才敢真正確信?!?span style="display:none">pJr即熱新聞——關(guān)注每天科技社會(huì)生活新變化gihot.com

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朱衛(wèi)國(guó)團(tuán)隊(duì)pJr即熱新聞——關(guān)注每天科技社會(huì)生活新變化gihot.com

這是馮婷婷第一次以共同第一作者的身份在頂刊發(fā)表研究?;仡欉^去五年來的研究歷程,馮婷婷感觸最深的便是導(dǎo)師和她說的“大膽假設(shè),小心求證”?!斑@句話對(duì)我的影響特別深,科學(xué)本身就是一個(gè)提出假設(shè),再反復(fù)求證的過程。尤其到了后期,我們幾乎每個(gè)實(shí)驗(yàn)都會(huì)重復(fù)幾次才能下結(jié)論,確保數(shù)據(jù)沒有出錯(cuò)?!?span style="display:none">pJr即熱新聞——關(guān)注每天科技社會(huì)生活新變化gihot.com

今年9月,馮婷婷即將進(jìn)入博士第四年的學(xué)習(xí),繼續(xù)深入探索連接組蛋白H1的新調(diào)控機(jī)制?!拔也粫?huì)過早規(guī)劃遙遠(yuǎn)的未來,那樣容易徒增焦慮。眼前的目標(biāo),就是全力以赴把這個(gè)課題做好、做完。”pJr即熱新聞——關(guān)注每天科技社會(huì)生活新變化gihot.com

相關(guān)論文信息:pJr即熱新聞——關(guān)注每天科技社會(huì)生活新變化gihot.com

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