特發(fā)性肺纖維化(IPF)是一種致命性間質(zhì)性肺病,患者確診后平均生存期不足5年。其核心特征是肺內(nèi)肌成纖維細(xì)胞過度活化并分泌大量細(xì)胞外基質(zhì),導(dǎo)致肺組織瘢痕化和機(jī)械應(yīng)力異常。全球每年新增IPF患者超50萬,中國患病人數(shù)約占1/3,且發(fā)病率呈上升趨勢。目前僅有兩款藥物可延緩疾病進(jìn)展,但無法逆轉(zhuǎn)纖維化。肌成纖維細(xì)胞在肺組織結(jié)構(gòu)維持、損傷修復(fù)和疾病進(jìn)程中發(fā)揮著不可或缺的重要作用。然而,肌成纖維細(xì)胞的來源、命運(yùn)及其感知機(jī)械信號的機(jī)制一直是困擾科學(xué)界的難題。
近日,西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院王勝鵬、袁祖貽、閆煬團(tuán)隊在國際期刊《臨床研究雜志》(Journal of Clinical Investigation)在線發(fā)表論文,研究團(tuán)隊首次揭示骨膜蛋白(Periostin)作為肺肌成纖維細(xì)胞的特異性標(biāo)記物,并闡明機(jī)械敏感離子通道PIEZO1通過調(diào)控肌成纖維細(xì)胞活化驅(qū)動肺纖維化的分子機(jī)制。相關(guān)成果從獨(dú)特力學(xué)視角揭示了IPF發(fā)病機(jī)制,有望改寫這一“類癌癥” 疾病的治療格局。
研究團(tuán)隊利用自主開發(fā)的 Postn-CreERT2;mTmG示蹤小鼠和Postn-CreERT2;iDTR小鼠證實(shí):骨膜蛋白(Postn)是肺損傷后肌成纖維細(xì)胞的標(biāo)記物,特異性消融Postn+細(xì)胞可顯著減輕博來霉素誘導(dǎo)的小鼠肺纖維化。研究人員發(fā)現(xiàn)PIEZO1在Postn+肌成纖維細(xì)胞中功能性表達(dá),并通過感知細(xì)胞膜張力變化,激活鈣離子內(nèi)流和下游Yap/Taz信號通路,驅(qū)動肌動蛋白骨架重構(gòu)和細(xì)胞增殖。
為了探究PIEZO1在體內(nèi)對肌成纖維細(xì)胞狀態(tài)的調(diào)控作用,研究者將Postn-Piezo1-KO小鼠與mT/mG報告系小鼠雜交,同步追蹤缺乏Piezo1的肌成纖維細(xì)胞命運(yùn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn),肌成纖維細(xì)胞Piezo1缺失會導(dǎo)致細(xì)胞增殖能力下降,并向凋亡狀態(tài)轉(zhuǎn)換。
該研究闡明肺肌成纖維細(xì)胞主要來源于Postn+細(xì)胞,而肌成纖維細(xì)胞中PIEZO1作為肺纖維化進(jìn)程的關(guān)鍵力學(xué)調(diào)控因子,通過PIEZO1-RhoA/ROCK-YAP/TAZ信號軸驅(qū)動特發(fā)性肺纖維化的發(fā)生發(fā)展,有望為臨床治療肺纖維化提供了全新的藥物靶點(diǎn)。
相關(guān)論文信息: https://doi.org/10.1172/JCI184158.
本文鏈接:http://jphkf.cn/news-8-5347-0.htmlPIEZO1-肌成纖維細(xì)胞軸驅(qū)動肺纖維化機(jī)制破解
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