文｜《中國科學(xué)報》見習(xí)記者 趙婉婷 記者 田瑞穎
彭勃課題組有一個規(guī)定：不允許學(xué)生之間以“師兄”“師姐”相稱，也不允許學(xué)生在外稱呼導(dǎo)師為“老板”。
彭勃是復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腦科學(xué)轉(zhuǎn)化研究院的一名“85后”特聘教授、博士生導(dǎo)師。他篤信學(xué)生們應(yīng)該在沒有等級壓力的環(huán)境中享受科研?！霸跇O個別實驗室，可能存在高年資成員對新人的霸凌現(xiàn)象，這在我們團隊是零容忍的。”
在平等自由的科研環(huán)境下，彭勃團隊做出了眾多亮眼成果。7月11日，他們與合作者在Science上發(fā)文，證實了團隊提出的小膠質(zhì)細胞替換策略對一種致命腦病ALSP的臨床療效。
趙婉婷 記者 田瑞穎
彭勃身上的光環(huán)，很容易讓人認為他是標準的“學(xué)霸”。他29歲建立獨立實驗室，33歲獲得國家自然科學(xué)基金優(yōu)秀青年科學(xué)基金項目。他不僅開創(chuàng)了小膠質(zhì)細胞替換這一全新的細胞治療領(lǐng)域，還是腦科學(xué)與類腦研究國家科技重大專項首席科學(xué)家，連續(xù)多年入選中國高被引學(xué)者……
實際上，彭勃的求學(xué)經(jīng)歷并非坦途，也曾經(jīng)歷高考失利、復(fù)讀再考、博士退學(xué)等波折。他在一次次的失敗中爬起來，邁向更高的山峰。
課題組合影
從動物模型到臨床驗證
ALSP是一種罕見的常染色體顯性遺傳性神經(jīng)退行性疾病，會導(dǎo)致患者運動、語言、認知等能力迅速下降，并逐漸喪失自理能力，最終危及生命。
“ALSP的進展非?？欤颊邚某霈F(xiàn)臨床癥狀到離世，平均生存期僅3~6.8年，且之前尚無有效的臨床手段能治療或延緩疾病進展?！迸聿嬖V《中國科學(xué)報》。
ALSP主要由小膠質(zhì)細胞的CSF1R基因突變引起，以小膠質(zhì)細胞功能異常為核心。而小膠質(zhì)細胞是腦內(nèi)專業(yè)的免疫細胞，存在內(nèi)源性的更替現(xiàn)象，具有極強的再生能力。
利用這種再生能力，2020年，彭勃開發(fā)了三種小膠質(zhì)細胞替換路徑。這也是科學(xué)家首次在體內(nèi)實現(xiàn)小膠質(zhì)細胞替換，而且是臨床可操作的方案。其中一種基于骨髓供體的小膠質(zhì)細胞替換術(shù)Mr BMT，在大腦中的細胞替換比例可以超過92%。Cell Reports報道了這一重要成果。
由于ALSP的罕見性，該疾病獲得的關(guān)注并不多，研究人員也較少。在彭勃他們開展相關(guān)研究前，甚至沒有能真實模擬該疾病的動物模型。
彭勃團隊意識到，精準復(fù)現(xiàn)患者的基因突變是建模關(guān)鍵。于是，他們建立了兩種攜帶CSF1R熱點突變的小鼠模型，在動物模型中復(fù)現(xiàn)了人類ALSP的病理學(xué)和行為學(xué)特征。
復(fù)旦大學(xué)青年研究員饒艷霞長期聚焦于神經(jīng)免疫疾病研究，也是這項研究的共同通訊作者。有了合適的動物模型，彭勃團隊聯(lián)合饒艷霞團隊，利用Mr BMT技術(shù)將ALSP小鼠腦中超90%的“問題細胞”“一鍵替換”為健康細胞，不僅阻斷了ALSP的病理進展，還有效恢復(fù)了小鼠的運動和認知功能。
彭勃
為了進一步驗證該策略的臨床有效性，他們與上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師曹立團隊合作，對8名患者進行小膠質(zhì)細胞替換治療，并進行了長達兩年的隨訪。
“所有患者的病情在兩年內(nèi)均未進一步惡化，部分甚至出現(xiàn)功能改善?！被颊邆兊闹委熜Ч?，讓曹立倍感欣喜，“這也標志著我們在臨床上掌握了一種可以穩(wěn)定控制ALSP進展的有效干預(yù)手段，有望攻克這類臨床‘絕癥’?！?span style="display:none">pM7即熱新聞——關(guān)注每天科技社會生活新變化gihot.com
2024年7月，他們將文章投至Science。由于該研究較為“宏大”，涉及動物實驗、臨床試驗、免疫組織學(xué)、透射電鏡、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、行為學(xué)、電生理、影像學(xué)等許多方面，Science一次性組織了5位審稿專家開展評審。
其中一位審稿人提出：動物模型明確顯示完成了有效的小膠質(zhì)細胞替換，但如何證明患者腦內(nèi)的細胞也被成功替換了呢？
研究團隊隨即提出，可以通過腦內(nèi)葡萄糖代謝情況反映小膠質(zhì)細胞數(shù)目的變化。他們利用正電子發(fā)射計算機斷層掃描，證實了替換后小膠質(zhì)細胞數(shù)目得以恢復(fù)，并且健康細胞在積極“工作”，清理代謝垃圾、抑制炎癥，恢復(fù)大腦的免疫穩(wěn)態(tài)。
經(jīng)過8個多月的補充實驗，他們最后形成了長達88頁紙、共計2萬多個英文單詞的回復(fù)。
“發(fā)Science并不是我們的目標，只是我們實現(xiàn)目標過程中的‘副產(chǎn)品’，幫助患者剪除病痛，才是我們最終的愿望?！迸聿f。
這項研究首次實現(xiàn)從動物模型、遺傳機制、干預(yù)路徑到人類臨床驗證的全鏈條閉環(huán)。彭勃向《中國科學(xué)報》透露，他們正在嘗試將這一替換策略用于其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療。
“無用”中蘊藏著“大用”
彭勃與神經(jīng)系統(tǒng)疾病“交手”，還要從十年前一個“無用”的研究說起。
在香港大學(xué)讀博期間，彭勃聚焦于視網(wǎng)膜退行性疾病的研究方向。2015年底，他開始組建獨立實驗室，并決定跳出舒適區(qū)，開拓自己的研究方向——探索大腦里小膠質(zhì)細胞的“前世今生”。
2018年，彭勃在Nature Neuroscience和Cell Discovery發(fā)表了兩篇通訊作者文章，首次明確了再殖小膠質(zhì)細胞的起源。
在彭勃看來，出于興趣和好奇心開展的基礎(chǔ)研究，看似在“應(yīng)用”上“無用”，其實蘊含著“大用”。從那時起，他就在思考：利用小膠質(zhì)細胞可再生的特性，用健康的細胞替換“生病”的細胞，能否治療疾病呢？
2020年，他和團隊通過操控小膠質(zhì)細胞中特異性表達的CSF1R受體，首創(chuàng)了三種小膠質(zhì)細胞替換策略，首次實現(xiàn)了動物模型中對特定腦細胞類型的高比例替換。
4月24日是世界實驗動物日。這一天，彭勃會帶學(xué)生在實驗動物紀念碑前獻花。
彭勃深知，治療方法不能僅停留在“紙上談兵”，只有走向臨床，才有價值。一次偶然的機會，讓這個“武器”用在了“阻擊”ALSP罕見病上。
2020年，在重慶召開的中國神經(jīng)科學(xué)學(xué)會神經(jīng)膠質(zhì)細胞分會的學(xué)術(shù)年會上，彭勃分享了基于調(diào)控CSF1R受體的小膠質(zhì)細胞替換策略。會后，一位年輕的醫(yī)生找到他，并介紹了ALSP罕見病。這種疾病，恰好與CSF1R基因的突變有關(guān)。
這位年輕醫(yī)生是曹立的學(xué)生鄔靜瑩，也是這項研究的共同第一作者。這次交流后，兩個團隊正式合作，向小膠質(zhì)細胞替換策略走向ALSP臨床治療發(fā)起挑戰(zhàn)。
5年后，他們成功證明了小膠質(zhì)細胞替換策略的療效。彭勃將這項始于興趣、看似“無用”的科學(xué)探索，轉(zhuǎn)化成了可被寫入治療方案的指南。
并肩作戰(zhàn)
這項研究，是所有作者通力合作的結(jié)果，缺一不可。
復(fù)旦大學(xué)博士畢業(yè)生李小鈺是論文的共同第一作者、首批國家自然科學(xué)基金青年學(xué)生基礎(chǔ)研究項目的獲得者，未來她將繼續(xù)在彭勃課題組開展博士后研究。
“我們整個課題組就像一個大家庭，兩位老師就像我們的大家長?！睂τ谂聿宛埰G霞組成的“雙核制”聯(lián)合課題組，李小鈺坦言自己很幸運能參與其中。
李小鈺（左）與饒艷霞
李小鈺表示，整個團隊始終都在并肩作戰(zhàn)?！氨热缭谥苽鋯渭毎麘乙哼@一復(fù)雜過程中，擅長膜片鉗電生理實驗的同學(xué)，就負責(zé)腦片孵育步驟；分子生物學(xué)經(jīng)驗豐富的同學(xué)，就操作細胞解離的步驟?！?span style="display:none">pM7即熱新聞——關(guān)注每天科技社會生活新變化gihot.com
除了關(guān)注學(xué)生的科研進度，兩個“大家長”還十分關(guān)心學(xué)生們的生活。他們的日歷上，清晰地標注著每個學(xué)生的生日，并會為每個學(xué)生慶祝。新冠疫情期間，有段時間學(xué)生們只能隔離在學(xué)校，彭勃也把家搬到了辦公室。
為了擁有良好的實驗室氛圍，在他們的課題組里，不允許學(xué)生以“師兄”“師姐”等相稱呼，也不允許大家在外稱老師為“老板”，更不允許學(xué)生給高年資成員或老師“打雜”。
彭勃希望用這種方式，最大限度地消除學(xué)生間，以及師生間的“等級”壓力，“我在努力營造一個寬松、友善、互助的實驗室文化，希望大家平等地相處、討論和協(xié)作。”
基于這樣的氛圍，學(xué)生之間通常直呼彼此名字，或者以“哥”“姐”相稱；彭勃和饒艷霞也會隨大流，叫其他學(xué)生為某“姐”、某“哥”、或者“老師”“主任”“老大”等。
彭勃（右二）、饒艷霞（左二）指導(dǎo)學(xué)生
雖然氛圍寬松，但彭勃對學(xué)生們在學(xué)術(shù)上有著嚴格要求。由于長期缺乏正確的ALSP動物模型，既往研究認為，CSF1R基因突變后會引起CSF1R蛋白胞內(nèi)段的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域自磷酸化不足。但彭勃團隊在研究中觀察到相反的現(xiàn)象：磷酸化發(fā)生了上調(diào)。
得出與主流觀點不同的結(jié)論，彭勃不是先感到興奮，反而更謹慎。后來，他們用了兩類動物模型，還在每組模型上檢測了三個不同的磷酸化位點，相當(dāng)于用六重驗證，最終證實了這一新發(fā)現(xiàn)。
彭勃的勤奮、嚴謹和專注，在求學(xué)期間就格外明顯。在香港大學(xué)讀博期間，他往往是最早到實驗室開燈的人，也是最后關(guān)燈鎖門的人。為了保持做實驗時的專注，他甚至在實驗服背后寫了一行大字“Do NOT talk to me”（不要和我說話）。
后來，成為實驗室“顯眼包”的彭勃涂掉了這行大字，不過英文字母還依稀可辨。
不熟悉彭勃的人，總會因為他的眾多光環(huán)，認為他的學(xué)習(xí)道路一帆風(fēng)順。而實際，并非如此。
中學(xué)時期，彭勃興趣廣泛，不僅學(xué)編程、寫詩，還玩攝影，因為“不務(wù)正業(yè)”而無心學(xué)習(xí)的他最終高考失利。復(fù)讀第二年，他以全市理科十名左右的成績，考入華中科技大學(xué)。
本科畢業(yè)后，他在神經(jīng)生物學(xué)領(lǐng)域開展碩博連讀，但神經(jīng)環(huán)路的研究把他逼到了“死胡同”。無論怎么“死磕”都難獲進展，甚至連中期考核都沒能通過。思考再三，彭勃終于在第三年下學(xué)期選擇了退學(xué)，黯然離開。
但彭勃的科研夢想從未停止。他轉(zhuǎn)換研究方向，前往香港大學(xué)教授林彬和中國科學(xué)院院士蘇國輝團隊重新啟程，開展視網(wǎng)膜退行性病變的研究。
“失敗、壓力、沮喪、失望都是人生寶貴的經(jīng)驗。我學(xué)會了分析失敗的原因，也明白了自己需要堅持什么?！迸聿钪?，“坎兒”是一定要靠自己面對的，“人生在于嘗試，更在于嘗試且失敗之后的堅持”。
2015年，彭勃獲得博士學(xué)位。
論文鏈接：
https://doi.org/10.1126/science.adr1015
本文圖片均由受訪者提供
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