日前，中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院定量合成生物學(xué)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研究員金帆團(tuán)隊(duì)與醫(yī)學(xué)成像科學(xué)與技術(shù)系統(tǒng)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研究員儲(chǔ)軍團(tuán)隊(duì)合作，首次揭示了細(xì)菌信號(hào)分子環(huán)磷酸腺苷（cAMP）的極限通信能力。這標(biāo)志著我國(guó)在人工生命系統(tǒng)理性設(shè)計(jì)領(lǐng)域邁出了關(guān)鍵一步。相關(guān)研究成果發(fā)表在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《自然·物理》上。
信息傳遞極限能力未知
早在20世紀(jì)初，科學(xué)家們就已證實(shí)，包括腺細(xì)胞在內(nèi)的各類細(xì)胞均具備合成并釋放細(xì)胞外小分子信息物質(zhì)的能力。這些物質(zhì)通過血液、淋巴液等體液進(jìn)行傳輸，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)體液調(diào)節(jié)和生命信息的傳遞，堪稱人體信息傳遞的“第一信使”。然而，這些“第一信使”并不直接參與細(xì)胞的物質(zhì)與能量代謝過程。相反，它們通過將信息傳遞給被稱為“第二信使”的物質(zhì)，間接調(diào)控細(xì)胞的生理活動(dòng)和新陳代謝。
在生命信息傳遞的鏈條中，信號(hào)分子cAMP扮演著“第二信使”的關(guān)鍵角色，是一種不可或缺的生命調(diào)節(jié)物質(zhì)。它廣泛存在于動(dòng)植物的各種細(xì)胞以及微生物體內(nèi)。盡管含量微小，卻發(fā)揮著舉足輕重的作用。在細(xì)胞內(nèi)部，信號(hào)分子cAMP參與調(diào)節(jié)物質(zhì)的代謝和生物學(xué)功能。當(dāng)體內(nèi)多種激素作用于細(xì)胞時(shí)，會(huì)促使細(xì)胞生成信號(hào)分子cAMP，進(jìn)而對(duì)細(xì)胞的生理活動(dòng)和物質(zhì)代謝進(jìn)行調(diào)控。
若將細(xì)胞比作一座精密的工廠，它需要根據(jù)外部環(huán)境的變化靈活調(diào)整自己的“生產(chǎn)計(jì)劃”。在這一過程中，信號(hào)分子cAMP則扮演著至關(guān)重要的“翻譯官”角色。它能夠?qū)⑼獠繌?fù)雜多變的信息精準(zhǔn)地傳遞并轉(zhuǎn)換為細(xì)胞能夠理解的“語(yǔ)言”。
然而，如何以定量的方法深入探究這些信號(hào)分子在信息傳遞過程中的極限能力，仍是科學(xué)界亟待解決的一個(gè)重要問題。
以工程思維破解難題
“在工程領(lǐng)域，我們常常關(guān)注系統(tǒng)的極限性能。比如，一條光纖能傳輸多少數(shù)據(jù)，或一個(gè)無線網(wǎng)絡(luò)能支持多少用戶同時(shí)在線。這一思維模式同樣適用于生命科學(xué)研究。”論文共同通訊作者金帆介紹。
2020年，研究團(tuán)隊(duì)提出了一個(gè)關(guān)鍵問題：細(xì)胞內(nèi)部的信號(hào)分子cAMP究竟能以多快的速度傳遞信息？這就像是在測(cè)試細(xì)胞內(nèi)部通信網(wǎng)絡(luò)的“帶寬極限”。這一問題的答案，對(duì)于深入理解細(xì)胞如何應(yīng)對(duì)復(fù)雜多變的環(huán)境，以及未來構(gòu)建高效的生命信息傳遞系統(tǒng)都具有重要意義。
為了解答這一問題，研究團(tuán)隊(duì)采用合成生物學(xué)的工程化手段，通過基因編輯技術(shù)敲除銅綠假單胞菌中3個(gè)關(guān)鍵基因，從而構(gòu)建出一個(gè)信號(hào)傳遞的簡(jiǎn)化系統(tǒng)。在此基礎(chǔ)上，團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地引入光遺傳控制模塊bPAC和高靈敏度探針PF2。這兩個(gè)工具在激發(fā)波長(zhǎng)上存在差異，可以實(shí)現(xiàn)在光波長(zhǎng)維度上對(duì)信號(hào)“寫入”和“讀出”的解耦。這些創(chuàng)新操作將原本錯(cuò)綜復(fù)雜的“蝴蝶結(jié)”結(jié)構(gòu)生物網(wǎng)絡(luò)，成功簡(jiǎn)化為一個(gè)可精確操控輸入并檢測(cè)輸出的簡(jiǎn)單信號(hào)通道，進(jìn)而首次實(shí)現(xiàn)了對(duì)活菌內(nèi)信道容量大小的絕對(duì)定量測(cè)量。
在研究過程中，儲(chǔ)軍團(tuán)隊(duì)研發(fā)出了一款高性能的紅色cAMP熒光探針PF2。這款探針具有極高的特異性，其熒光變化能夠精準(zhǔn)地反映信號(hào)分子cAMP濃度的動(dòng)態(tài)變化。同時(shí)，PF2探針還具備超高的靈敏度，能夠捕捉到信號(hào)分子cAMP的微小波動(dòng)，為揭開細(xì)胞內(nèi)部信號(hào)傳遞的神秘面紗提供了強(qiáng)有力的工具。論文共同通訊作者儲(chǔ)軍介紹，團(tuán)隊(duì)開發(fā)的探針主要應(yīng)用于神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域，但其在生命科學(xué)研究的其他領(lǐng)域同樣具有廣泛的應(yīng)用前景。
“2021年，我們偶然了解到金帆實(shí)驗(yàn)室的研究方向與我們的研究方向具有高度的互補(bǔ)性，且存在廣闊的合作空間。雙方通過聯(lián)合組會(huì)的形式進(jìn)行了深入的交流與討論，發(fā)現(xiàn)我們正在研發(fā)的熒光探針可以根據(jù)金帆團(tuán)隊(duì)的研究需求進(jìn)行個(gè)性化定制?；谶@一共識(shí)，我們達(dá)成了以工程思維探究生命科學(xué)問題的合作思路。”儲(chǔ)軍介紹，這種打破傳統(tǒng)生物學(xué)研究范式的工程策略，為定量解析生命系統(tǒng)信息流提供了新方法。
揭示最優(yōu)頻率編碼策略
在細(xì)胞中，信息的傳遞就像一場(chǎng)精密的“分子對(duì)話”。在該研究中，科研人員發(fā)現(xiàn)信號(hào)分子cAMP類似于電子工程中的信號(hào)過濾器，其信號(hào)傳遞呈現(xiàn)出顯著的低通濾波特性，即信號(hào)分子cAMP會(huì)過濾環(huán)境中短暫、高頻的干擾，只對(duì)持續(xù)的低頻信號(hào)做出反應(yīng)。
研究團(tuán)隊(duì)通過建立信息論數(shù)學(xué)模型，首次在細(xì)菌內(nèi)實(shí)現(xiàn)了對(duì)信號(hào)通道極限傳輸速率的絕對(duì)定量測(cè)量，結(jié)果顯示其速率為每小時(shí)40比特。這一速率足以在單個(gè)細(xì)胞周期內(nèi)精準(zhǔn)調(diào)控?cái)?shù)十個(gè)基因的表達(dá)。這一發(fā)現(xiàn)揭示了微生物適應(yīng)復(fù)雜環(huán)境的最優(yōu)頻率編碼策略，并為生命系統(tǒng)的定量解析建立了“分子動(dòng)態(tài)—信息傳遞—功能輸出”三位一體的理論框架。
金帆表示：“這項(xiàng)成果充分驗(yàn)證了定量合成生物學(xué)研究范式的巨大潛力。我們不僅發(fā)現(xiàn)了生命體內(nèi)存在的最優(yōu)信息傳輸頻率和編碼規(guī)則，還得出量化這些規(guī)律的數(shù)學(xué)公式。更為重要的是，我們建立了人工生命系統(tǒng)功能模塊的數(shù)學(xué)設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)。”
在此次研究中，金帆團(tuán)隊(duì)還展示了一項(xiàng)絕對(duì)定量技術(shù)——可精確到單細(xì)胞水平的生物信息通道容量測(cè)量技術(shù)。目前，該技術(shù)已應(yīng)用于定量合成生物學(xué)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室正在攻關(guān)的人工合成細(xì)胞膜—基因調(diào)控耦合系統(tǒng)，顯著提升了基因回路的功能預(yù)測(cè)精度。
東京大學(xué)教授黑田真也認(rèn)為：“這項(xiàng)工作不僅揭示了細(xì)胞適應(yīng)機(jī)制，其建立的定量框架可推廣至任何生化反應(yīng)系統(tǒng)，將深刻影響合成生物學(xué)、生物醫(yī)藥等多個(gè)領(lǐng)域的技術(shù)革新。”
日前，中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院定量合成生物學(xué)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研究員金帆團(tuán)隊(duì)與醫(yī)學(xué)成像科學(xué)與技術(shù)系統(tǒng)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研究員儲(chǔ)軍團(tuán)隊(duì)合作，首次揭示了細(xì)菌信號(hào)分子環(huán)磷酸腺苷（cAMP）的極限通信能力。這標(biāo)志著我國(guó)在人工生命系統(tǒng)理性設(shè)計(jì)領(lǐng)域邁出了關(guān)鍵一步。相關(guān)研究成果發(fā)表在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《自然·物理》上。
信息傳遞極限能力未知
早在20世紀(jì)初，科學(xué)家們就已證實(shí)，包括腺細(xì)胞在內(nèi)的各類細(xì)胞均具備合成并釋放細(xì)胞外小分子信息物質(zhì)的能力。這些物質(zhì)通過血液、淋巴液等體液進(jìn)行傳輸，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)體液調(diào)節(jié)和生命信息的傳遞，堪稱人體信息傳遞的“第一信使”。然而，這些“第一信使”并不直接參與細(xì)胞的物質(zhì)與能量代謝過程。相反，它們通過將信息傳遞給被稱為“第二信使”的物質(zhì)，間接調(diào)控細(xì)胞的生理活動(dòng)和新陳代謝。
在生命信息傳遞的鏈條中，信號(hào)分子cAMP扮演著“第二信使”的關(guān)鍵角色，是一種不可或缺的生命調(diào)節(jié)物質(zhì)。它廣泛存在于動(dòng)植物的各種細(xì)胞以及微生物體內(nèi)。盡管含量微小，卻發(fā)揮著舉足輕重的作用。在細(xì)胞內(nèi)部，信號(hào)分子cAMP參與調(diào)節(jié)物質(zhì)的代謝和生物學(xué)功能。當(dāng)體內(nèi)多種激素作用于細(xì)胞時(shí)，會(huì)促使細(xì)胞生成信號(hào)分子cAMP，進(jìn)而對(duì)細(xì)胞的生理活動(dòng)和物質(zhì)代謝進(jìn)行調(diào)控。
若將細(xì)胞比作一座精密的工廠，它需要根據(jù)外部環(huán)境的變化靈活調(diào)整自己的“生產(chǎn)計(jì)劃”。在這一過程中，信號(hào)分子cAMP則扮演著至關(guān)重要的“翻譯官”角色。它能夠?qū)⑼獠繌?fù)雜多變的信息精準(zhǔn)地傳遞并轉(zhuǎn)換為細(xì)胞能夠理解的“語(yǔ)言”。
然而，如何以定量的方法深入探究這些信號(hào)分子在信息傳遞過程中的極限能力，仍是科學(xué)界亟待解決的一個(gè)重要問題。
以工程思維破解難題
“在工程領(lǐng)域，我們常常關(guān)注系統(tǒng)的極限性能。比如，一條光纖能傳輸多少數(shù)據(jù)，或一個(gè)無線網(wǎng)絡(luò)能支持多少用戶同時(shí)在線。這一思維模式同樣適用于生命科學(xué)研究。”論文共同通訊作者金帆介紹。
2020年，研究團(tuán)隊(duì)提出了一個(gè)關(guān)鍵問題：細(xì)胞內(nèi)部的信號(hào)分子cAMP究竟能以多快的速度傳遞信息？這就像是在測(cè)試細(xì)胞內(nèi)部通信網(wǎng)絡(luò)的“帶寬極限”。這一問題的答案，對(duì)于深入理解細(xì)胞如何應(yīng)對(duì)復(fù)雜多變的環(huán)境，以及未來構(gòu)建高效的生命信息傳遞系統(tǒng)都具有重要意義。
為了解答這一問題，研究團(tuán)隊(duì)采用合成生物學(xué)的工程化手段，通過基因編輯技術(shù)敲除銅綠假單胞菌中3個(gè)關(guān)鍵基因，從而構(gòu)建出一個(gè)信號(hào)傳遞的簡(jiǎn)化系統(tǒng)。在此基礎(chǔ)上，團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地引入光遺傳控制模塊bPAC和高靈敏度探針PF2。這兩個(gè)工具在激發(fā)波長(zhǎng)上存在差異，可以實(shí)現(xiàn)在光波長(zhǎng)維度上對(duì)信號(hào)“寫入”和“讀出”的解耦。這些創(chuàng)新操作將原本錯(cuò)綜復(fù)雜的“蝴蝶結(jié)”結(jié)構(gòu)生物網(wǎng)絡(luò)，成功簡(jiǎn)化為一個(gè)可精確操控輸入并檢測(cè)輸出的簡(jiǎn)單信號(hào)通道，進(jìn)而首次實(shí)現(xiàn)了對(duì)活菌內(nèi)信道容量大小的絕對(duì)定量測(cè)量。
在研究過程中，儲(chǔ)軍團(tuán)隊(duì)研發(fā)出了一款高性能的紅色cAMP熒光探針PF2。這款探針具有極高的特異性，其熒光變化能夠精準(zhǔn)地反映信號(hào)分子cAMP濃度的動(dòng)態(tài)變化。同時(shí)，PF2探針還具備超高的靈敏度，能夠捕捉到信號(hào)分子cAMP的微小波動(dòng)，為揭開細(xì)胞內(nèi)部信號(hào)傳遞的神秘面紗提供了強(qiáng)有力的工具。論文共同通訊作者儲(chǔ)軍介紹，團(tuán)隊(duì)開發(fā)的探針主要應(yīng)用于神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域，但其在生命科學(xué)研究的其他領(lǐng)域同樣具有廣泛的應(yīng)用前景。
“2021年，我們偶然了解到金帆實(shí)驗(yàn)室的研究方向與我們的研究方向具有高度的互補(bǔ)性，且存在廣闊的合作空間。雙方通過聯(lián)合組會(huì)的形式進(jìn)行了深入的交流與討論，發(fā)現(xiàn)我們正在研發(fā)的熒光探針可以根據(jù)金帆團(tuán)隊(duì)的研究需求進(jìn)行個(gè)性化定制?；谶@一共識(shí)，我們達(dá)成了以工程思維探究生命科學(xué)問題的合作思路。”儲(chǔ)軍介紹，這種打破傳統(tǒng)生物學(xué)研究范式的工程策略，為定量解析生命系統(tǒng)信息流提供了新方法。
揭示最優(yōu)頻率編碼策略
在細(xì)胞中，信息的傳遞就像一場(chǎng)精密的“分子對(duì)話”。在該研究中，科研人員發(fā)現(xiàn)信號(hào)分子cAMP類似于電子工程中的信號(hào)過濾器，其信號(hào)傳遞呈現(xiàn)出顯著的低通濾波特性，即信號(hào)分子cAMP會(huì)過濾環(huán)境中短暫、高頻的干擾，只對(duì)持續(xù)的低頻信號(hào)做出反應(yīng)。
研究團(tuán)隊(duì)通過建立信息論數(shù)學(xué)模型，首次在細(xì)菌內(nèi)實(shí)現(xiàn)了對(duì)信號(hào)通道極限傳輸速率的絕對(duì)定量測(cè)量，結(jié)果顯示其速率為每小時(shí)40比特。這一速率足以在單個(gè)細(xì)胞周期內(nèi)精準(zhǔn)調(diào)控?cái)?shù)十個(gè)基因的表達(dá)。這一發(fā)現(xiàn)揭示了微生物適應(yīng)復(fù)雜環(huán)境的最優(yōu)頻率編碼策略，并為生命系統(tǒng)的定量解析建立了“分子動(dòng)態(tài)—信息傳遞—功能輸出”三位一體的理論框架。
金帆表示：“這項(xiàng)成果充分驗(yàn)證了定量合成生物學(xué)研究范式的巨大潛力。我們不僅發(fā)現(xiàn)了生命體內(nèi)存在的最優(yōu)信息傳輸頻率和編碼規(guī)則，還得出量化這些規(guī)律的數(shù)學(xué)公式。更為重要的是，我們建立了人工生命系統(tǒng)功能模塊的數(shù)學(xué)設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)。”
在此次研究中，金帆團(tuán)隊(duì)還展示了一項(xiàng)絕對(duì)定量技術(shù)——可精確到單細(xì)胞水平的生物信息通道容量測(cè)量技術(shù)。目前，該技術(shù)已應(yīng)用于定量合成生物學(xué)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室正在攻關(guān)的人工合成細(xì)胞膜—基因調(diào)控耦合系統(tǒng)，顯著提升了基因回路的功能預(yù)測(cè)精度。
東京大學(xué)教授黑田真也認(rèn)為：“這項(xiàng)工作不僅揭示了細(xì)胞適應(yīng)機(jī)制，其建立的定量框架可推廣至任何生化反應(yīng)系統(tǒng)，將深刻影響合成生物學(xué)、生物醫(yī)藥等多個(gè)領(lǐng)域的技術(shù)革新。”
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