編者按 當(dāng)神經(jīng)元在疾病與損傷中陷入沉默，當(dāng)傳統(tǒng)治療手段在復(fù)雜的神經(jīng)系統(tǒng)中屢屢碰壁，人類卻從未停止對(duì)治愈的渴望。目前，神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域取得了多項(xiàng)突破性研究成果，其中不僅包括實(shí)驗(yàn)室的奇跡，也有走向臨床的曙光，這些成果正合力撥開醫(yī)學(xué)的迷霧。為此，本報(bào)推出神經(jīng)科學(xué)研究新突破系列報(bào)道，以饗讀者。
哪怕在五年前，人們也會(huì)認(rèn)為在活體大腦中進(jìn)行DNA修復(fù)是科幻小說中才有的情節(jié)。但現(xiàn)在，科學(xué)家已能進(jìn)入大腦、修復(fù)突變，并讓細(xì)胞在整個(gè)生命周期中維持住這種修復(fù)效果。
7月21日《細(xì)胞》期刊刊登了一組國際科研團(tuán)隊(duì)通過單次注射技術(shù)，首次在大腦中直接編輯DNA的突破性成果。他們成功糾正了導(dǎo)致超罕見疾病“兒童交替性偏癱（AHC）”的基因突變。
研究不僅顯著改善了實(shí)驗(yàn)小鼠的癥狀，還延長了其生存期。這項(xiàng)技術(shù)在人類患者來源的細(xì)胞中也進(jìn)行了測試，目前顯示出良好的修復(fù)效果和安全性。
這一成果標(biāo)志著基因編輯在神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療領(lǐng)域邁出了關(guān)鍵一步，更被視為個(gè)性化基因療法的重大里程碑。
大腦基因也能精準(zhǔn)糾錯(cuò)
AHC是一種極為罕見的遺傳性神經(jīng)疾病，通常在嬰兒期發(fā)病，表現(xiàn)為突發(fā)性癱瘓、肌張力障礙、眼球運(yùn)動(dòng)異常及癲癇發(fā)作，嚴(yán)重影響患兒生活質(zhì)量，甚至危及生命。目前尚無根治方法，治療主要集中在緩解癥狀。
新研究是美國國立衛(wèi)生研究院體細(xì)胞基因組編輯聯(lián)盟的重要成果之一，由美國杰克遜實(shí)驗(yàn)室（JAX）、博德研究所等機(jī)構(gòu)聯(lián)合主導(dǎo)。研究團(tuán)隊(duì)聚焦于AHC中最常見的兩個(gè)突變位點(diǎn)——ATP1A3基因中的D801N和E815K，并利用新型小鼠模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。這些小鼠表現(xiàn)出與人類相似的嚴(yán)重癥狀和早亡現(xiàn)象，為測試治療效果提供了理想模型。
團(tuán)隊(duì)測試了兩種下一代基因編輯技術(shù)：基因療法和Prime編輯。其中，Prime編輯表現(xiàn)尤為出色。它通過精確修改DNA序列，修復(fù)了高達(dá)85%的突變腦細(xì)胞，恢復(fù)了正常蛋白功能，顯著改善了小鼠的運(yùn)動(dòng)能力，減少了癲癇樣發(fā)作，并延長了壽命。
“我們目前尚未在人類患者身上直接測試，但在小鼠模型中實(shí)現(xiàn)如此高的修復(fù)效率已經(jīng)非常令人振奮。”JAX神經(jīng)科學(xué)家、研究共同負(fù)責(zé)人馬庫斯·特里強(qiáng)調(diào)，這一技術(shù)平臺(tái)具有高度擴(kuò)展性，其與近期首例肝臟遺傳病基因編輯療法案例相呼應(yīng)，是基因編輯技術(shù)全面邁入多系統(tǒng)疾病治療領(lǐng)域的標(biāo)志。
打開個(gè)性化基因療法大門
巧妙的是，這項(xiàng)治療僅通過單次注射就能完成。它需要使用一種名為AAV9的無害病毒作為遞送載體，將Prime編輯工具送入大腦。
注射需在出生后不久進(jìn)行，以保證編輯工具能盡早作用于大量神經(jīng)元。實(shí)驗(yàn)中，無害的AAV9病毒突破了血腦屏障（這道天然保護(hù)屏障曾長期阻礙大腦基因治療）。
將基因編輯工具送入大腦一直是科學(xué)界面臨的重大挑戰(zhàn)。研究共同作者、JAX罕見病轉(zhuǎn)化中心副主任凱瑟琳·盧茨稱：“血腦屏障的存在使得大多數(shù)病毒難以進(jìn)入大腦。而這次在大腦中實(shí)現(xiàn)的編輯效率非常了不起。”
在人類患者來源的細(xì)胞中研究顯示，該技術(shù)脫靶效應(yīng)微乎其微，為臨床應(yīng)用安全性提供了關(guān)鍵證據(jù)。
馬庫斯·特里表示：“如果我們能對(duì)一個(gè)基因突變做到這一點(diǎn)，那么對(duì)其他突變也應(yīng)可行?？紤]到80%的罕見病都是遺傳性的，這一成果的應(yīng)用前景非常廣闊。”
換句話說，只要明確致病位點(diǎn)，未來醫(yī)生們就能針對(duì)性開發(fā)出基因治療方案。
為“不可治愈”疾病點(diǎn)燃希望
AHC患者常自幼年起飽受周期性癱瘓、癲癇與發(fā)育障礙折磨，現(xiàn)有療法僅能有限緩解癥狀。此次研究不僅為AHC帶來曙光，更向所有遺傳性神經(jīng)系統(tǒng)疾病昭示：通過精準(zhǔn)的基因修正，那些曾被判定“無藥可醫(yī)”的病癥，未來或可通過個(gè)性化治療獲得根本性改善。
美國科學(xué)院院士、博德研究所教授劉如謙是Prime編輯技術(shù)的發(fā)明者，也是本研究的高級(jí)合著者之一。他稱這項(xiàng)研究為“Prime編輯技術(shù)的一個(gè)重要里程碑”，它能為治療許多長期被認(rèn)為“不可治愈”的神經(jīng)系統(tǒng)疾病打開新的大門。
凱瑟琳·盧茨指出，正是病毒遞送系統(tǒng)與Prime編輯技術(shù)的結(jié)合，才使精準(zhǔn)大腦基因編輯“從科幻走向現(xiàn)實(shí)”。他們正推進(jìn)關(guān)鍵性測試，探索在癥狀顯現(xiàn)后再實(shí)施干預(yù)的可行性。若證實(shí)這種治療可以逆轉(zhuǎn)已存在的疾病，那么，它將徹底顛覆傳統(tǒng)治療范式。這意味著醫(yī)學(xué)界在攻克最復(fù)雜疾病征程中，邁出了革命性的一步。
編者按 當(dāng)神經(jīng)元在疾病與損傷中陷入沉默，當(dāng)傳統(tǒng)治療手段在復(fù)雜的神經(jīng)系統(tǒng)中屢屢碰壁，人類卻從未停止對(duì)治愈的渴望。目前，神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域取得了多項(xiàng)突破性研究成果，其中不僅包括實(shí)驗(yàn)室的奇跡，也有走向臨床的曙光，這些成果正合力撥開醫(yī)學(xué)的迷霧。為此，本報(bào)推出神經(jīng)科學(xué)研究新突破系列報(bào)道，以饗讀者。
哪怕在五年前，人們也會(huì)認(rèn)為在活體大腦中進(jìn)行DNA修復(fù)是科幻小說中才有的情節(jié)。但現(xiàn)在，科學(xué)家已能進(jìn)入大腦、修復(fù)突變，并讓細(xì)胞在整個(gè)生命周期中維持住這種修復(fù)效果。
7月21日《細(xì)胞》期刊刊登了一組國際科研團(tuán)隊(duì)通過單次注射技術(shù)，首次在大腦中直接編輯DNA的突破性成果。他們成功糾正了導(dǎo)致超罕見疾病“兒童交替性偏癱（AHC）”的基因突變。
研究不僅顯著改善了實(shí)驗(yàn)小鼠的癥狀，還延長了其生存期。這項(xiàng)技術(shù)在人類患者來源的細(xì)胞中也進(jìn)行了測試，目前顯示出良好的修復(fù)效果和安全性。
這一成果標(biāo)志著基因編輯在神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療領(lǐng)域邁出了關(guān)鍵一步，更被視為個(gè)性化基因療法的重大里程碑。
大腦基因也能精準(zhǔn)糾錯(cuò)
AHC是一種極為罕見的遺傳性神經(jīng)疾病，通常在嬰兒期發(fā)病，表現(xiàn)為突發(fā)性癱瘓、肌張力障礙、眼球運(yùn)動(dòng)異常及癲癇發(fā)作，嚴(yán)重影響患兒生活質(zhì)量，甚至危及生命。目前尚無根治方法，治療主要集中在緩解癥狀。
新研究是美國國立衛(wèi)生研究院體細(xì)胞基因組編輯聯(lián)盟的重要成果之一，由美國杰克遜實(shí)驗(yàn)室（JAX）、博德研究所等機(jī)構(gòu)聯(lián)合主導(dǎo)。研究團(tuán)隊(duì)聚焦于AHC中最常見的兩個(gè)突變位點(diǎn)——ATP1A3基因中的D801N和E815K，并利用新型小鼠模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。這些小鼠表現(xiàn)出與人類相似的嚴(yán)重癥狀和早亡現(xiàn)象，為測試治療效果提供了理想模型。
團(tuán)隊(duì)測試了兩種下一代基因編輯技術(shù)：基因療法和Prime編輯。其中，Prime編輯表現(xiàn)尤為出色。它通過精確修改DNA序列，修復(fù)了高達(dá)85%的突變腦細(xì)胞，恢復(fù)了正常蛋白功能，顯著改善了小鼠的運(yùn)動(dòng)能力，減少了癲癇樣發(fā)作，并延長了壽命。
“我們目前尚未在人類患者身上直接測試，但在小鼠模型中實(shí)現(xiàn)如此高的修復(fù)效率已經(jīng)非常令人振奮。”JAX神經(jīng)科學(xué)家、研究共同負(fù)責(zé)人馬庫斯·特里強(qiáng)調(diào)，這一技術(shù)平臺(tái)具有高度擴(kuò)展性，其與近期首例肝臟遺傳病基因編輯療法案例相呼應(yīng)，是基因編輯技術(shù)全面邁入多系統(tǒng)疾病治療領(lǐng)域的標(biāo)志。
打開個(gè)性化基因療法大門
巧妙的是，這項(xiàng)治療僅通過單次注射就能完成。它需要使用一種名為AAV9的無害病毒作為遞送載體，將Prime編輯工具送入大腦。
注射需在出生后不久進(jìn)行，以保證編輯工具能盡早作用于大量神經(jīng)元。實(shí)驗(yàn)中，無害的AAV9病毒突破了血腦屏障（這道天然保護(hù)屏障曾長期阻礙大腦基因治療）。
將基因編輯工具送入大腦一直是科學(xué)界面臨的重大挑戰(zhàn)。研究共同作者、JAX罕見病轉(zhuǎn)化中心副主任凱瑟琳·盧茨稱：“血腦屏障的存在使得大多數(shù)病毒難以進(jìn)入大腦。而這次在大腦中實(shí)現(xiàn)的編輯效率非常了不起。”
在人類患者來源的細(xì)胞中研究顯示，該技術(shù)脫靶效應(yīng)微乎其微，為臨床應(yīng)用安全性提供了關(guān)鍵證據(jù)。
馬庫斯·特里表示：“如果我們能對(duì)一個(gè)基因突變做到這一點(diǎn)，那么對(duì)其他突變也應(yīng)可行?？紤]到80%的罕見病都是遺傳性的，這一成果的應(yīng)用前景非常廣闊。”
換句話說，只要明確致病位點(diǎn)，未來醫(yī)生們就能針對(duì)性開發(fā)出基因治療方案。
為“不可治愈”疾病點(diǎn)燃希望
AHC患者常自幼年起飽受周期性癱瘓、癲癇與發(fā)育障礙折磨，現(xiàn)有療法僅能有限緩解癥狀。此次研究不僅為AHC帶來曙光，更向所有遺傳性神經(jīng)系統(tǒng)疾病昭示：通過精準(zhǔn)的基因修正，那些曾被判定“無藥可醫(yī)”的病癥，未來或可通過個(gè)性化治療獲得根本性改善。
美國科學(xué)院院士、博德研究所教授劉如謙是Prime編輯技術(shù)的發(fā)明者，也是本研究的高級(jí)合著者之一。他稱這項(xiàng)研究為“Prime編輯技術(shù)的一個(gè)重要里程碑”，它能為治療許多長期被認(rèn)為“不可治愈”的神經(jīng)系統(tǒng)疾病打開新的大門。
凱瑟琳·盧茨指出，正是病毒遞送系統(tǒng)與Prime編輯技術(shù)的結(jié)合，才使精準(zhǔn)大腦基因編輯“從科幻走向現(xiàn)實(shí)”。他們正推進(jìn)關(guān)鍵性測試，探索在癥狀顯現(xiàn)后再實(shí)施干預(yù)的可行性。若證實(shí)這種治療可以逆轉(zhuǎn)已存在的疾病，那么，它將徹底顛覆傳統(tǒng)治療范式。這意味著醫(yī)學(xué)界在攻克最復(fù)雜疾病征程中，邁出了革命性的一步。
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