21世紀經(jīng)濟報道記者 李佳英 廣州報道
近日，Elevation Oncology（以下簡稱“ELEV”）宣布終止其Claudin 18.2抗體偶聯(lián)藥物（ADC）EO-3021的全球開發(fā)計劃。該藥物原本針對晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃癌及胃食管結(jié)合部（GEJ）癌，EO-3021更是曾為石藥集團帶來一筆潛在金額超10億美元的交易。
ELEV此次終止決定，是因為最新臨床數(shù)據(jù)不及“成功標準”。盡管藥物總體耐受性良好，但療效方面缺乏競爭力。
值得注意的是，EO-3021的臨床試驗結(jié)果在不同市場引起的反應截然不同。在中國I期臨床數(shù)據(jù)中，EO-3021在17例可評估藥效的耐藥/難治性胃癌患者中的客觀緩解率（ORR）高達47%，然而，在美國I期臨床數(shù)據(jù)中，這一數(shù)字卻大幅下滑，尤其在Claudin18.2低表達的患者中，EO-3021收效甚微。
部分研發(fā)人士質(zhì)疑DAR值2的設計及MMAE毒素選擇，但亦有觀點認為“精準靶向比高DAR更重要”。在國際多中心臨床試驗中，諸多未知變量和不可控因素的影響可能會被進一步放大?；蛘?，存在更深層次的蛋白設計問題、專一性問題以及人種差異問題。
即使一眾藥企向著被視作成藥可能性高的Claudin 18.2沖鋒，但正如《Nature》子刊綜述研究指出，Claudin 18.2 ADC普遍缺乏長期安全性數(shù)據(jù)。或許，在這一靶點上，更多藥企面臨的仍是前路漫漫，未知與風險并存。
Elevation叫停EO-3021
這款在研藥物曾為石藥集團帶來一筆超10億美元的交易。
2022年7月，石藥集團其附屬公司石藥集團巨石生物制藥有限公司與ELEV達成BD協(xié)議，授予其在大中華區(qū)以外地區(qū)開發(fā)及商業(yè)化SYSA1801（EO-3021）的獨家權(quán)益。首付款達到2700萬美元，并潛在開發(fā)及監(jiān)管里程碑付款達到1.48億美元，此外還有最多10.2億美元的潛在銷售里程碑付款以及最高10%以上的銷售百分比提成。
然而，這一原本充滿前景的合作項目，卻因EO-3021在臨床試驗中的表現(xiàn)未達預期而被迫終止。
據(jù)ELEV介紹，這一決定是基于其第1階段試驗的劑量遞增和擴展階段的數(shù)據(jù)。在該試驗中，使用 EO-3021 作為單一療法治療顯示，在 36 名可評估的胃癌或 GEJ 癌患者中，客觀緩解率 (ORR) 為 22.2%，疾病控制率（DCR）為 72.2%，且在IHC 2+/3+時 ≥20% 的腫瘤細胞中Claudin 18.2表達。
在對所有入組患者進行的安全性分析中，觀察到EO-3021治療總體耐受性良好，不良事件特征與之前報告的數(shù)據(jù)一致，包括最小的血液學毒性和肝毒性，并且沒有周圍神經(jīng)病變/感覺減退。然而，療效方面的不足使得ELEV不得不重新審視該藥物的開發(fā)前景。
“我們對第一階段試驗的這些結(jié)果深感失望。盡管繼續(xù)證明 EO-3021 作為一種更具組合性的ADC具有差異化安全性，但更新的療效數(shù)據(jù)表明，與正在開發(fā)的其他 Claudin 18.2 ADC 相比，使用 EO-3021 治療并不符合我們的成功標準，并且不足以為患者提供具有競爭力的收益風險特征?！盓levation Oncology總裁兼首席執(zhí)行官Joseph Ferra表示，基于這些數(shù)據(jù)，決定停止進一步開發(fā)EO-3021。
值得注意的是，在2024年9月，ELEV還曾宣布EO-3021獲得FDA的快速通道資格，用于治療表達Claudin18.2的晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管結(jié)合部癌成人患者，并期待在2025年上半年推進單藥治療劑量擴展。然而，隨著臨床試驗數(shù)據(jù)的更新，這一計劃或被迫調(diào)整。
EO-3021的臨床試驗結(jié)果歷經(jīng)幾次披露，在市場引起的反應并不相同。此次令ELEV失望的數(shù)據(jù)差在哪兒？
2023年ASCO期間，EO-3021/SYSA1801中國I期臨床數(shù)據(jù)被公開。據(jù)介紹，EO-3021在表達Claudin18.2的耐藥/難治性胃癌患者中的ORR為47%。
對比2024年公開的美國I期臨床數(shù)據(jù)，EO-3021/SYSA1801的設計更為激進，劑量從0.5mg/kg提升到1mg/kg，同時對入組患者的Claudin18.2表達量不做要求。然而，雖然數(shù)據(jù)顯示安全性較好，但在Claudin18.2低表達的患者中，EO-3021收效甚微。
具體來看，在IHC 2+/3+的8例Claudin18.2腫瘤細胞中<20%的患者中，ORR為0%，DCR為50%，包括4例SD 患者。在高表達患者中，ORR為 42.8%，低于中國I期臨床數(shù)據(jù)披露的47%。
很長一段時間內(nèi)，EO-3021是ELEV的重點研發(fā)項目。然而，盡管被寄予厚望，但其療效差異并未實現(xiàn)國際競爭所需要的開創(chuàng)性藥效。
尤其，國內(nèi)已有做出低表達療效的企業(yè)。根據(jù)德琪醫(yī)藥公布的2024年年報，一款Claudin18.2的ADC藥物ATG-022設計差異突出，其抗體能夠與CLND18.2低表達的癌細胞結(jié)合，可促進快速內(nèi)化并強化旁殺傷效應。
據(jù)德琪醫(yī)藥在ASCO GI大會上公布的ATG022臨床試驗數(shù)據(jù)：在CLDN18.2中高表達（IHC 2+/3+ ≥20%）/低和極低表達（IHC 2+/3+ <20%）患者中的ORR分別達到39%和87%。
為何會不及預期？
對EO-3021進行拆解：靶向claudin18.2，DAR值為2，采用Payload為MMAE。
對于這一設計，業(yè)內(nèi)存在不同觀點。有觀點認為，DAR值偏低，MMAE的選擇也不夠理想，這可能導致藥物療效受限。但亦有研發(fā)人士向21世紀經(jīng)濟報道記者指出，如果能夠精確打擊腫瘤部位的話，并不需要太多的旁觀者效應。藥物設計中的DAR值并非唯一決定因素，精準靶向性更為重要。
若從藥物開發(fā)的復雜性來看，仍有諸多未知變量未被發(fā)現(xiàn)。一位華南地區(qū)藥企臨床前研發(fā)總監(jiān)向21世紀經(jīng)濟報道強調(diào)，藥物開發(fā)只是挖掘了人體藥物作用機理的一小部分，仍有不少機制是處于未被開發(fā)或者被忽視的階段。
由此看來，即使很多時候設計上已知的理論可行，但因為還有很多未知的變量，許多不可控的因素仍“潛伏”。
上述研發(fā)總監(jiān)舉例稱，可能存在更深層次的蛋白設計問題、專一性問題以及人種差異問題。值得注意的是，在國際多中心的臨床試驗中，某個地區(qū)的臨床數(shù)據(jù)不理想可能會影響全球同步上市。
其實，在藥物研發(fā)的過程中，臨床試驗數(shù)據(jù)不達預期的情況并不罕見。據(jù)摩熵醫(yī)藥數(shù)據(jù)不完全統(tǒng)計，2024年上半年63項臨床研究宣告失敗，其中大部分折戟在Ⅲ期臨床。
盡管EO-3021在單藥治療中表現(xiàn)不佳，但在聯(lián)合療法或特定適應證中仍可能有潛力。
在海外折戟后，石藥集團是否會獨立推進此ADC藥物的后續(xù)臨床開發(fā)？21世紀經(jīng)濟報道記者就此詢問石藥集團，截至發(fā)稿，尚未收到答復。
據(jù)石藥集團在2024年披露的業(yè)績報告，此款藥物的“新增適應證”還包括聯(lián)合CAPOX和SG001或聯(lián)合鹽酸伊立替康脂質(zhì)體注射液治療一線和二線Claudin18.2陽性胃癌；聯(lián)合卡培他濱治療一線不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管結(jié)合部腺癌。
但是，這一途徑亦有不少需要邁過的關隘。“聯(lián)合療法本身比較難進行臨床開發(fā)，畢竟商業(yè)價值會受到限制。同時，針對其他的適應證，可能就要看藥物本身的靶向性及體內(nèi)的藥代問題了?！痹撗邪l(fā)總監(jiān)表示。
就Claudin 18.2作為一種治療靶點來看，一篇發(fā)表于《Nature Reviews Clinical Oncology》的綜述文章指出，盡管研發(fā)熱情高漲，但由于缺乏長期隨訪數(shù)據(jù)，現(xiàn)有臨床試驗對慢性毒性（如眼部毒性、肺炎和間質(zhì)性肺?。┑睦鄯e發(fā)生率和嚴重程度的認識仍有限。因此，開展大樣本量、長隨訪周期的研究對于全面評估這些潛在嚴重毒性至關重要。
就靶點選擇來看，Claudin 18.2吸引了眾多藥企的關注和投入。太平洋證券統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，全球共有12款Claudin18.2 ADC藥物進入臨床階段。目前進展 最快的已經(jīng)進入Ⅲ期臨床階段，分別是信達的IBI343、樂普生物/康諾亞的CMG901和禮新醫(yī)藥的LM-302。
盡管Claudin 18.2靶點競爭激烈，但行業(yè)對其仍抱有較高的信心，并愿意繼續(xù)投入資源進行開發(fā)。
“Claudin 18.2這么激烈，也是因為大家都想這個這么大的適應證，感覺還在不斷藥物設計試錯階段。”前述研發(fā)總監(jiān)認為，“更多是大家在抱團取暖，其他靶點要驗證成本更高，風險更大?！盓O-3021的折戟，或許也讓更多企業(yè)進入對技術路徑以及聯(lián)合用藥轉(zhuǎn)型的思考期。
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