21世紀經(jīng)濟報道記者 李佳英 廣州報道
據(jù)《新京報》5月6日報道，安徽阜陽一名患者因頭暈接受刺五加注射液治療后，出現(xiàn)意識模糊等癥狀，最后經(jīng)搶救無效死亡。
從開始輸液到搶救無效死亡僅約2小時，目前患者家屬已要求封存病歷，進行尸檢。阜陽市衛(wèi)生健康委、阜陽市中醫(yī)醫(yī)院同步啟動事件調(diào)查，正在開展尸檢，具體死亡原因等待調(diào)查。
此類中藥注射液引發(fā)不良反應(yīng)的案例并不鮮見。四川省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心此前的研究數(shù)據(jù)顯示，刺五加注射液近半數(shù)不良反應(yīng)集中在用藥后30分鐘內(nèi)，嚴重不良反應(yīng)主要為過敏樣反應(yīng)、過敏性休克、哮喘，甚至出現(xiàn)患者死亡等。
醫(yī)藥魔方統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2023年刺五加注射液以6.14億元的銷售額位居中藥注射液前列。
面對部分中藥注射劑安全性爭議，國家藥監(jiān)局近年頻繁修訂說明書。例如，炎琥寧注射劑已被標(biāo)注“接受本品治療的患者有發(fā)生嚴重過敏反應(yīng)的風(fēng)險，包括過敏性休克，嚴重者可導(dǎo)致死亡”的黑框警示。
北京中醫(yī)藥大學(xué)衛(wèi)生健康法治研究與創(chuàng)新轉(zhuǎn)化中心主任鄧勇告訴21世紀經(jīng)濟報道記者，中藥注射劑是中藥現(xiàn)代化的一種探索形式，它在危急重癥的治療等方面有一定的作用和優(yōu)勢，如在一些感染性疾病、心腦血管疾病的治療中能發(fā)揮獨特療效。
“然而，其確實存在安全性隱患。不能因噎廢食立即淘汰，而應(yīng)在加強監(jiān)管、提高質(zhì)量標(biāo)準、深入研究的基礎(chǔ)上，使其合理發(fā)展，讓其在符合安全、有效的前提下，更好地服務(wù)于臨床治療?！编囉抡f。
安全性再惹爭議
“患者大概率是發(fā)生了由中藥注射劑引起的過敏性休克?！鄙虾Ｊ袞|方醫(yī)院藥劑科主任藥師翟曉波在分析病歷搶救記錄時向媒體表示。
這起事件再次引發(fā)了各界對中藥注射液安全性的關(guān)注。而且中藥注射液引發(fā)的不良反應(yīng)并非個案，四川省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心等單位，對四川省2014年1月1日至2019年8月31日收到的1270例刺五加注射液不良反應(yīng)報告進行統(tǒng)計分析。
研究發(fā)現(xiàn)，刺五加注射液不良反應(yīng)發(fā)生人群以45歲以上的中老年患者為主，發(fā)生時間多集中在用藥后30分鐘內(nèi)，不良反應(yīng)表現(xiàn)以過敏反應(yīng)為主，其不良反應(yīng)主要涉及神經(jīng)系統(tǒng)、血管和凝血系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等。此外，用法用量方面也存在少數(shù)超說明書用藥情況。
另有文章指出，在上報的中藥注射劑不良反應(yīng)涉及熱毒寧注射液、注射用血栓通（凍干），同樣多數(shù)集中在用藥后30分鐘內(nèi)。
所涉品種卻在市場中位居中藥注射液銷售額前列。醫(yī)藥魔方統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2023年刺五加注射液仍以6.14億元的銷售額位居中藥注射液前列，舒肝寧注射液、注射用炎琥寧等品種院內(nèi)銷售額也超過5億元。
國家早已出手限制中藥注射液使用范圍。2017版醫(yī)保目錄中，有39個受限品種如雙黃連注射液、清開靈注射液、疏血通注射液等，限二級以上醫(yī)療機構(gòu)使用。若基層醫(yī)療機構(gòu)使用受限制劑，將無法獲得醫(yī)保報銷。
早在2019年，便有行業(yè)人士表示，因為藥物的成分不清晰，目前三甲醫(yī)院的醫(yī)生基本上不用中藥注射劑。大部分的中藥注射劑實際上是在包括縣醫(yī)院、鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院等的基層市場銷售。醫(yī)保報銷限制和輔助用藥監(jiān)控將直接影響醫(yī)生的處方意愿，進一步壓縮市場空間。
部分企業(yè)對中藥注射液仍持樂觀態(tài)度。根據(jù)國家藥物不良反應(yīng)監(jiān)測中心2019—2021年藥物不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告，注射劑（不含疫苗）總體報告中中藥注射劑占比分別為9.1%、7.8%、6.4%，中藥ADR/ADE報告中中藥注射劑占比分別為48.7%、45.5%、33.3%，呈下降趨勢。
康緣藥業(yè)、神威藥業(yè)、珍寶島等具有大單品的企業(yè)期望中藥注射液不良反應(yīng)率占比逐漸下降，接受程度不斷提高。華福證券亦預(yù)測，康緣藥業(yè)熱毒寧注射液有望在醫(yī)保使用增加及適應(yīng)證范圍拓展中受益，預(yù)計未來將成為20億級別的大單品。
然而，被報告的一例例不良事件，給企業(yè)的熱忱期待潑了一盆冷水。
安全性爭議的根源何在？前述研究文章指出，中藥注射劑成分復(fù)雜、藥物臨床不合理使用等原因?qū)е轮兴幾⑸鋭┎涣挤磻?yīng)頻發(fā)。例如，熱毒寧注射液由青蒿、金銀花、梔子三味中藥提取精制而成，其化學(xué)成分中的青蒿素、綠原酸和黃酮類，均屬于易過敏成分可引起變態(tài)反應(yīng)，并且這些物質(zhì)代謝后的產(chǎn)物也可引起過敏或其他不良反應(yīng)。再疊加部分注射液受眾多為中老年人，因其基礎(chǔ)性疾病較多，平時用藥就多而雜，再與中藥注射劑配伍使用時極容易出現(xiàn)不良反應(yīng)。
“臨床存在超劑量、超適應(yīng)證用藥，以及不合理的聯(lián)合用藥等情況。如中藥注射劑與其他藥物混合配伍不當(dāng)，可能發(fā)生相互作用，增加不良反應(yīng)發(fā)生的概率。”鄧勇強調(diào)，如果不同廠家生產(chǎn)工藝存在差異，如提取、純化等環(huán)節(jié)控制不當(dāng)，也會導(dǎo)致藥品質(zhì)量不穩(wěn)定，影響安全性。
值得注意的是，任何超說明書適應(yīng)證和劑量的用藥，都可能導(dǎo)致ADR的發(fā)生率增高，增加患者的用藥風(fēng)險。
華興證券也在研報中指出，相較于化藥注射液，中藥注射液成分復(fù)雜，且在生產(chǎn)全過程中都更易受到污染。對于熱原及細菌內(nèi)毒素、重金屬及有害元素、不溶性微粒等安全性質(zhì)量指標(biāo)更需嚴格檢查，其固有特性以及技術(shù)局限導(dǎo)致中藥注射液的質(zhì)量控制工作難度較高。
行業(yè)需走出低谷
近年來，中藥注射劑全國醫(yī)院全終端市場規(guī)模斷崖式下跌。摩熵醫(yī)藥數(shù)據(jù)顯示，從2015年的831.3億元縮水至2023年的479.8億元，市場縮水近50%。
這一頹勢不僅體現(xiàn)在整體數(shù)據(jù)上，更直接反映在企業(yè)的生存困境中——曾經(jīng)的中藥注射劑代表企業(yè)ST龍津已走到退市邊緣。
2025年4月25日，ST龍津因觸及財務(wù)類退市指標(biāo)停牌，其2024年利潤總額、凈利潤及扣非凈利潤均為負值，且扣除后營收不足3億元。對此，ST龍津解釋稱，核心產(chǎn)品注射用燈盞花素降價67%參與中成藥省際聯(lián)盟集中帶量采購繼續(xù)執(zhí)行，中選結(jié)果預(yù)計2025年4月起陸續(xù)擴大到全國范圍內(nèi)落地執(zhí)行，可能存在該產(chǎn)品銷量、收入下降的風(fēng)險。
此外，核心產(chǎn)品注射用燈盞花素又受到醫(yī)保支付限制，臨床應(yīng)用范圍小于藥品說明書核定的范圍。例如，2022年版國家醫(yī)保藥品目錄規(guī)定，該產(chǎn)品限二級及以上醫(yī)療機構(gòu)并有明確的缺血性心腦血管疾病急性發(fā)作證據(jù)的患者使用。2023年版醫(yī)保目錄雖取消了“急性發(fā)作證據(jù)”的限制，但仍要求限二級及以上醫(yī)療機構(gòu)的缺血性心腦血管疾病患者使用。
2024年年報顯示，ST龍津醫(yī)藥制造業(yè)營收相較于上年同期下降了36.19%至0.48億元，約占總營收的72.67%。同時，生產(chǎn)量增加、庫存量增加，但銷售量卻從2023年的539.66萬瓶降至423.51萬瓶。更嚴峻的是，ST龍津長期依賴單一產(chǎn)品，其他化學(xué)仿制藥收入規(guī)模有限。
現(xiàn)已退市的大理藥業(yè)，也曾面臨過相似的境遇——主營中藥注射液的生產(chǎn)和銷售、醫(yī)藥商業(yè)配送，然而銷量下降、業(yè)績低迷。
2025年3月21日，大理藥業(yè)終止上市暨摘牌，從上市到退市不足8年。Wind數(shù)據(jù)顯示，其從2021年便開始虧損，三年內(nèi)分別虧損0.42億元、0.18億元以及0.20億元。
其手握的醒腦靜注射液、參麥注射液、黃芪注射液，都屬于治療心腦血管疾病方面的中藥注射劑。在2023年版國家醫(yī)保目錄內(nèi)，上述藥品的臨床使用限制有所放寬，如去除了“搶救”“有急救、搶救臨床證據(jù)或腫瘤放化療證據(jù)的患者”的限定。
彼時，大理藥業(yè)仍期待以上變化可能有利于公司產(chǎn)品銷售量的提高。然而，集采導(dǎo)致的降價與醫(yī)保報量醫(yī)院減少，最終使銷量與利潤雙雙下降。
類似劇情也在其他企業(yè)上演。振東制藥、紅日藥業(yè)、益佰制藥等企業(yè)亦未能幸免，2024年營收跌幅均超5%；康緣藥業(yè)2024年營收同比下降19.86%，核心品種熱毒寧注射液和銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液銷量分別同比下滑30.98%和47.86%；曾直面安全性爭議的上海凱寶，2024年業(yè)績下滑7.57%。
值得注意的是，益佰制藥的代表性中藥注射液品種艾迪注射液，屬于抗腫瘤輔助用藥。不過，該產(chǎn)品曾因在提取過程中部分工序未嚴格按照工藝規(guī)程進行操作，不符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的規(guī)定，被貴州省藥品監(jiān)督管理局立案調(diào)查并勒令暫停生產(chǎn)、銷售。
盡管企業(yè)紛紛開展安全性再評價或轉(zhuǎn)型研發(fā)，但短期陣痛難以避免。在遭遇產(chǎn)品安全性爭議后，上海凱寶正開展痰熱清注射液上市后安全性、有效性持續(xù)評價和改進研究。同時，為“痰熱清注射液生產(chǎn)線拆遷擴建項目”加大支出。益佰制藥則在推進艾迪注射液復(fù)產(chǎn)工作的同時，進行銀杏達莫注射液、艾迪注射液安全性再評價研究，開展艾迪注射液質(zhì)量研究工作。
中藥注射液的安全性爭議持續(xù)多年，中藥注射劑行業(yè)要走出低谷，不僅需要企業(yè)自身的產(chǎn)品升級和轉(zhuǎn)型，還需要在完善的安全監(jiān)管體系基礎(chǔ)上進一步打消安全性質(zhì)疑。
監(jiān)管不斷加碼
近年來，國家藥監(jiān)局數(shù)次修訂了多款中藥注射劑的藥品說明書，增加了過敏性休克風(fēng)險，并對使用后的監(jiān)護和搶救提出要求。
以2025年炎琥寧注射劑說明書修訂為例，新增的黑框警告不僅明確標(biāo)注“嚴重過敏反應(yīng)可致死亡”的相關(guān)警示，還嚴格限制6歲及以下兒童使用，并要求必須在具備搶救條件的醫(yī)療機構(gòu)使用。這些修訂反映出監(jiān)管部門對藥品安全性的高度重視。
然而，現(xiàn)行風(fēng)險管控體系仍存在亟待補足的短板。
鄧勇認為，首先是說明書修訂的落地執(zhí)行存在滯后，部分醫(yī)療機構(gòu)對新版說明書要求落實不到位，未嚴格按照新說明書要求使用藥物，存在僥幸心理。其次是培訓(xùn)監(jiān)管體系有待強化，醫(yī)務(wù)人員合理用藥培訓(xùn)覆蓋不足，監(jiān)管部門對違規(guī)用藥的懲戒力度仍需加大。
“最后是風(fēng)險監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)尚不完善，不良反應(yīng)監(jiān)測存在漏報、遲報現(xiàn)象，不能及時全面地掌握藥品的安全性信息，難以及時發(fā)現(xiàn)潛在的風(fēng)險信號并采取有效措施?！编囉抡f。
事實上，這些問題直接體現(xiàn)在臨床實踐中——某些藥品說明書不良反應(yīng)項表述模糊或更新不及時，客觀上也降低了醫(yī)務(wù)人員對潛在風(fēng)險的警惕性。
值得注意的是，醫(yī)保支付政策的調(diào)整與監(jiān)管強化正在形成政策合力。
在2023版醫(yī)保藥品目錄中，中藥注射液部分支付范圍解限。其中23款中藥注射劑解除部分支付限制，2款中藥注射劑由談判目錄轉(zhuǎn)入常規(guī)目錄。有9個是放寬為限二級及以上醫(yī)療機構(gòu)，去掉了原本特定的疾病患者限制，其余的也擴大了對適應(yīng)證患者的使用范圍。
這種政策松綁并非監(jiān)管放松的信號，相反，與之配套的再評價工作正在深入推進。
在2009年，我國就啟動了中藥注射劑的再評價工作。2017年，《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》提出，對已上市藥品注射劑進行再評價，嚴格控制口服制劑改注射制劑，口服制劑能夠滿足臨床需求的，不批準注射制劑上市。
2023年《中藥注冊管理專門規(guī)定》建立更為強硬的約束條件。例如，能選擇口服給藥的不選擇注射給藥。中藥、天然藥物注射劑上市后，持有人應(yīng)當(dāng)開展藥品上市后臨床研究，不斷充實完善臨床有效性、安全性證據(jù)，應(yīng)當(dāng)持續(xù)收集不良反應(yīng)信息，及時修改完善說明書，對臨床使用過程中發(fā)現(xiàn)的非預(yù)期不良反應(yīng)及時開展非臨床安全性研究。
上述規(guī)定還提到，“中藥說明書【禁忌】、【不良反應(yīng)】、【注意事項】中任何一項在本規(guī)定施行之日起滿 3 年后申請藥品再注冊時仍為‘尚不明確’的，依法不予再注冊”。
其實，嚴格監(jiān)管或也是中藥注射液發(fā)展的積極信號，只有通過上市后再評價來保障有效性與安全性才能進一步拓寬市場認知。
對于通過品種而言，應(yīng)進一步加強生產(chǎn)質(zhì)量管理，嚴格控制原材料質(zhì)量、優(yōu)化生產(chǎn)工藝，確保藥品質(zhì)量穩(wěn)定。同時，持續(xù)開展上市后安全性監(jiān)測，加強對臨床使用的指導(dǎo)和培訓(xùn)，提高合理用藥水平。
業(yè)內(nèi)人士也曾多次建議，醫(yī)院應(yīng)根據(jù)本院中藥注射劑的具體類型結(jié)合藥品說明書及相關(guān)文獻，制定符合醫(yī)院自身特點的中藥注射劑管理使用制度。明確中藥注射劑的功能主治、劑量、療程、溶媒、滴注速度、用藥注意事項及可能會發(fā)生的不良反應(yīng)和救治制度等。對于企業(yè)，應(yīng)加強質(zhì)量控制，明確組成成分的含量，完善藥品說明書的撰寫，解決不溶性微粒過多過大、輔料殘留多等問題，提高產(chǎn)品質(zhì)量和穩(wěn)定性。
此外，亦可充分利用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)手段。《中藥注射劑的非臨床安全性再評價研究進展》指出，從藥物成分自身性質(zhì)出發(fā)，篩查潛在致敏成分，并建立監(jiān)測中藥注射劑致敏成分的前瞻模型，為中藥注射劑的安全性評價提供新的方法和思路。 而對于有效性不明確或安全性風(fēng)險較大的品種，應(yīng)根據(jù)具體情況采取限制使用、暫停生產(chǎn)銷售或淘汰等措施。
本文鏈接：http://jphkf.cn/news-7-17944-0.html患者輸液兩小時后離世，專家：中藥注射液風(fēng)控仍有短板
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