3月20日，記者從中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院獲悉，該院定量合成生物學(xué)全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研究員羅小舟團(tuán)隊(duì)聯(lián)合北京大學(xué)教授呂華團(tuán)隊(duì)、國家納米科學(xué)中心楊雨荷團(tuán)隊(duì)，成功研發(fā)出一種新型蛋白藥物修飾技術(shù)，為攻克蛋白藥物長效化與高免疫原性難題提供了方法。相關(guān)研究成果發(fā)表在《德國應(yīng)用化學(xué)》上。
高尿酸血癥是一種慢性代謝性疾病，容易引發(fā)痛風(fēng)、腎結(jié)石等問題，隨著人們生活方式和飲食結(jié)構(gòu)的改變，高尿酸血癥患者數(shù)量呈迅速增長態(tài)勢(shì)。
以往，通過額外補(bǔ)充尿酸氧化酶的酶替代療法是治療高尿酸血癥的主要療法，但該療法存在免疫原性強(qiáng)、易引發(fā)排斥反應(yīng)等問題，極大地限制了其在臨床的廣泛應(yīng)用。
因此，開發(fā)新型蛋白藥物修飾技術(shù)、實(shí)現(xiàn)更安全穩(wěn)定的藥效，已成為當(dāng)下亟待解決的重要課題。
新技術(shù)破解藥物耐藥困境
近年來，尿酸氧化酶（UOx）重組制劑作為一種治療性蛋白藥物，已成為治療高尿酸血癥與痛風(fēng)等疾病的新途徑。
然而，天然形式的尿酸酶存在半衰期短、免疫原性強(qiáng)的缺陷。盡管現(xiàn)有藥物通過聚乙二醇化（PEG）修飾在一定程度上延長了半衰期、減少了頻繁給藥的麻煩，但仍存在明顯的“加速血液清除”效應(yīng)問題：高達(dá)92%的患者會(huì)產(chǎn)生抗藥抗體，42%的患者會(huì)產(chǎn)生抗PEG抗體，這不僅導(dǎo)致療效下降，甚至可能引發(fā)嚴(yán)重過敏反應(yīng)。
針對(duì)這些難題，經(jīng)過長達(dá)7年的深入研究，研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地提出了“原位接枝聚合”技術(shù)，首次嘗試用聚脯氨酸（PLP）修飾尿酸酶，構(gòu)建出具有獨(dú)特納米級(jí)“海膽”尖刺結(jié)構(gòu)的“尿酸氧化酶-聚脯氨酸偶聯(lián)物（UOx-PLP）”。
這一技術(shù)手段的突破性升級(jí)，不僅顯著提升了尿酸酶的穩(wěn)定性和活性，更為解決蛋白藥物長效化與免疫原性難題提供了全新的技術(shù)路徑。
“這種蛋白修飾技術(shù)讓尿酸氧化酶重組制劑實(shí)現(xiàn)了核心突破，具備了高密度屏蔽效應(yīng)、優(yōu)異穩(wěn)定性、低免疫原性以及無加速清除效應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)?！绷_小舟說。
據(jù)介紹，與傳統(tǒng)PEG化藥物相比，全新的蛋白藥物修飾技術(shù)使UOx-PLP制劑在高溫、凍融、凍干以及蛋白酶環(huán)境中更易于存儲(chǔ)。
此外，患者在連續(xù)給藥后，體內(nèi)抗UOx和抗PLP的抗體水平顯著降低，且UOx-PLP藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)保持穩(wěn)定。
為治療高尿酸血癥帶來新思路
研究團(tuán)隊(duì)通過構(gòu)建擬人化的高尿酸血癥小鼠動(dòng)物模型，經(jīng)過長時(shí)間、多批次及大樣本的給藥實(shí)驗(yàn)與數(shù)據(jù)監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)小鼠在五次給藥后療效依舊穩(wěn)定，血尿酸濃度保持在正常范圍內(nèi)。
相比之下，傳統(tǒng)UOx-PEG制劑在第三次給藥后療效便顯著下降。更重要的是，即使是對(duì)體內(nèi)已經(jīng)產(chǎn)生大量抗體的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)的UOx-PLP制劑仍能發(fā)揮長效且穩(wěn)定的藥效，且不會(huì)對(duì)身體造成額外負(fù)擔(dān)，這一突破性進(jìn)展為PEG治療失敗的患者提供了更優(yōu)選擇。
“這一實(shí)驗(yàn)結(jié)論不僅為該新型蛋白修飾方法的臨床應(yīng)用提供了有力的支持，更是充分證明了UOx-PLP在治療高尿酸血癥方面的優(yōu)越性?！敝袊茖W(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院助理研究員張洋銘說。
除優(yōu)異穩(wěn)定性、安全性、低免疫原性、高酶活性等優(yōu)勢(shì)性能外，UOx-PLP的制備工藝也較為簡單，可在5分鐘內(nèi)、一步到位完成制備，這也為后續(xù)藥物投入臨床轉(zhuǎn)化與使用奠定了基礎(chǔ)。
UOx-PLP的成功研發(fā)不僅為治療高尿酸血癥和痛風(fēng)開辟了新思路，也為其他治療性蛋白（尤其是酶類藥物）的開發(fā)提供了重要參考，有望推動(dòng)治療蛋白藥物的快速發(fā)展。
據(jù)了解，研究團(tuán)隊(duì)接下來將進(jìn)一步優(yōu)化UOx-PLP的制備工藝和性能，加速其臨床應(yīng)用的進(jìn)程。
（原標(biāo)題：助力攻克高尿酸血癥與痛風(fēng)難題 我科學(xué)家開發(fā)新型蛋白藥物修飾技術(shù) ）
本文鏈接：http://jphkf.cn/news-8-2903-0.html助力攻克高尿酸血癥與痛風(fēng)難題，我國科學(xué)家開發(fā)新型蛋白藥物修飾技術(shù)
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