21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者季媛媛 上海報道
腫瘤領(lǐng)域始終是創(chuàng)新涌動的熱土。二十年間,人類對疾病根源的探索日益深入,基因組學(xué)與生物標(biāo)志物的認知邊界持續(xù)拓展,同時,新型療法層出不窮,共同驅(qū)動腫瘤領(lǐng)域創(chuàng)新步伐迅猛加速,動力澎湃。
根據(jù)IQVIA數(shù)據(jù),2004至2013年,全球腫瘤領(lǐng)域共上市了68種新型活性物質(zhì)(NAS)。2014至2023年,這一數(shù)字增長了近三倍,達到了192種。在這十年間,全球腫瘤領(lǐng)域每年上市的NAS數(shù)量從2014年的12種增加到2023年的25種,其中大多數(shù)NAS針對的是實體腫瘤。預(yù)計未來五年將有100多種新型癌癥藥物上市。
這種大量上市新藥的趨勢得益于豐富的全球腫瘤研發(fā)管線,涵蓋了從早期發(fā)現(xiàn)至三期試驗的2565個項目。在行業(yè)申辦的臨床階段腫瘤試驗中,60%是生物制劑,40%是小分子藥物資產(chǎn)。臨床開發(fā)階段的生物療法中,單克隆抗體、雙特異性/多特異性抗體及ADCs位居前三,占比分別為19%、15%和8%,緊隨其后的是細胞和基因療法,占比5%。
談及當(dāng)前腫瘤藥物市場情況,禮來全球副總裁、禮來中國藥物開發(fā)及醫(yī)學(xué)事務(wù)中心首席醫(yī)學(xué)官遲海東博士對21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者表示,不僅是中國,全球新興的生物制藥領(lǐng)域,尤其是處于初創(chuàng)期的生物科技公司,其發(fā)展歷程往往具有相似性。多數(shù)初創(chuàng)公司通常以特定藥物、分子、靶點或平臺作為切入點,尚未具備全面且系統(tǒng)的研發(fā)實力。在早期發(fā)展階段,它們通常專注于本土市場,無論是團隊規(guī)模、臨床研發(fā)經(jīng)驗,還是商業(yè)化運作能力,均處于初步積累與成長的階段。這種階段性局限是全球生物科技發(fā)展的普遍規(guī)律。
“不過,在過去十到二十年間,中國的生物制藥企業(yè)確實在穩(wěn)步進步和成熟。部分企業(yè)已逐漸嶄露頭角,致力于研發(fā)創(chuàng)新且差異化的產(chǎn)品,擺脫對單一產(chǎn)品的依賴,轉(zhuǎn)而系統(tǒng)性地構(gòu)建多元化的產(chǎn)品管線。他們的視野也從國內(nèi)擴展至全球,開始考慮從早期發(fā)現(xiàn)、臨床研發(fā)到商業(yè)化的全生命周期管理。”遲海東認為,中國生物制藥企業(yè)的下一步發(fā)展,關(guān)鍵在于企業(yè)自身的定位。
IQVIA數(shù)據(jù)顯示,過去十年,腫瘤一直是臨床試驗的主要領(lǐng)域。在2023年啟動的所有試驗中,有44%是腫瘤試驗,這一比例高于2014年的33%。
盡管在2023年300多個行業(yè)申辦的試驗中,PD-1/PD-L1檢查點抑制劑仍占比15%,但是,近年來此類試驗一直呈下降趨勢。這反映出檢查點抑制劑市場競爭愈發(fā)激烈和成熟,促使創(chuàng)新者將注意力轉(zhuǎn)向其他方向,例如:下一代免疫腫瘤領(lǐng)域靶點(如LAG-3, TIGIT或TIM-3)。
新型治療方法不斷涌現(xiàn),其中包括細胞和基因療法、ADCs、雙特異性/多特異性抗體以及RLTs。這反映了臨床試驗活動最近的趨勢,在這些療法領(lǐng)域啟動的腫瘤試驗數(shù)量顯著增加??傮w而言,這四種治療方式在2023年的腫瘤試驗中所占比例已上升至27%。
以ADC藥物市場為例,ADC概念源于20世紀(jì)諾貝爾獎得主Earlier提出的“魔法子彈”理念。該理念在20世紀(jì)80至90年代隨著抗體技術(shù)的發(fā)展和小分子技術(shù)的進步得以實現(xiàn)。2000年,首個針對實體瘤的ADC藥物上市。然而,由于毒性問題,許多ADC藥物未能取得進展,直到2019年底第一三共/阿斯利康Enhertu的上市,才重新點燃了人們對ADC的熱情。
在中國生物技術(shù)行業(yè)蓬勃發(fā)展之際,中國公司也趕上了這一熱潮。根據(jù)醫(yī)藥魔方的數(shù)據(jù),盡管中國進入臨床階段的ADC管線數(shù)量有限,僅有兩個,但研發(fā)管線卻占據(jù)了全球管線的半壁江山。
當(dāng)前,新興生物制藥公司已崛起為腫瘤試驗領(lǐng)域的主導(dǎo)力量。IQVIA分析指出,近十年啟動的試驗中,其申辦的試驗所占比例幾乎翻了一番,2014年占比33%,到2023年則上升至60%。而在同一期間,大型藥企申辦的試驗啟動份額則下降了一半,從59%降至28%。與此同時,中國公司已悄然崛起,成為腫瘤領(lǐng)域創(chuàng)新的重要源泉,2023年啟動的腫瘤試驗中,其占比高達35%,相較于十年前的5%,實現(xiàn)了顯著增長。目前,超過了美國和歐盟4國/英國的公司。
“在中國的ADC藥物開發(fā)中,靶點高度集中。以往ADC開發(fā)面臨的挑戰(zhàn)是毒性與有效性,而現(xiàn)在,問題轉(zhuǎn)變?yōu)槿绾卧谶@些靶點中脫穎而出。我們選擇的PD-L1靶點,在中國之前尚無人用于ADC開發(fā),全球范圍內(nèi),直到2021年Seagen與輝瑞公司合作開發(fā)PD-L1靶點的ADC,其臨床試驗始于2022年10月。”復(fù)宏漢霖戰(zhàn)略產(chǎn)品副總經(jīng)理馮立新在2025全球研發(fā)日上也指出,目前,中國有近200個ADC藥物進入研發(fā)階段,復(fù)宏漢霖僅占其中的1%。復(fù)宏漢霖決定進入PD-L1靶點的ADC研發(fā)時,全球尚無同靶點ADC進入臨床階段,缺乏臨床驗證。
從初創(chuàng)公司起步,歷經(jīng)轉(zhuǎn)型成為創(chuàng)新型生物科技企業(yè),直至最終成長為成熟的制藥公司,這一過程體現(xiàn)了逐步的提升與蛻變。遲海東認為,在此過程中,首先是打造具有差異化和創(chuàng)新性的產(chǎn)品線,而非簡單追隨。更重要的是,要樹立“平臺”或“產(chǎn)品線”的思維,在特定領(lǐng)域深耕細作、持續(xù)突破。
其次是研發(fā)的前瞻性。在設(shè)計臨床試驗時,不應(yīng)僅選擇最差的對照藥物,而應(yīng)引入最佳治療方案。與此同時,應(yīng)著眼未來三到五年的治療格局,確保新藥研發(fā)在符合注冊要求的同時,更能適應(yīng)未來的治療環(huán)境,為患者帶來實質(zhì)性的福祉。
再者是構(gòu)建全球化視野。這意味著企業(yè)的研發(fā)目標(biāo)不僅要滿足注冊要求,還要致力于改變?nèi)蛑委煾窬?,推動治療方法的進步。同時,積累全球臨床開發(fā)經(jīng)驗,以及與不同國家監(jiān)管機構(gòu)溝通的能力也至關(guān)重要。
“此外,合規(guī)性是關(guān)鍵環(huán)節(jié)。中國在合規(guī)方面的進展迅速,盡管部分企業(yè)尚未能夠達到全球主要市場對合規(guī)的要求,但合規(guī)監(jiān)管的全球化標(biāo)準(zhǔn)為生物制藥企業(yè)提供了重要機遇。”遲海東指出。
患者需求大,市場前景好,如此強大的市場吸引力,使得排名前20的制藥公司幾乎全部涉足腫瘤領(lǐng)域,同時,眾多中小型制藥公司和新興生物制藥公司也紛至沓來,競相在新型治療方式上取得突破。
近兩年,許多大型制藥公司紛紛尋找機會拓展其腫瘤業(yè)務(wù)并獲得準(zhǔn)入許可,以期進入到新型技術(shù)平臺,腫瘤藥物在治療領(lǐng)域的交易表現(xiàn)繼續(xù)領(lǐng)先也不足為奇。根據(jù)IQVIA數(shù)據(jù),過去5年的交易表現(xiàn),腫瘤藥物的交易額占所有資產(chǎn)類交易的40%。過去5年,與主要新型治療方法相關(guān)的腫瘤藥物的交易量有所增長,ADC交易量則激增了三倍多。在此期間,以RLT為重點的交易量增長了60%。特別是在2021年,細胞和基因療法的交易量達到峰值,較2018年增長了70%。
另據(jù)中國宏觀經(jīng)濟研究院的最新研究,中國企業(yè)在海外市場的拓展力度不斷增強,展現(xiàn)出新的活力與格局。中信建投證券的研究報告也指出,關(guān)稅政策的變動導(dǎo)致醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈面臨復(fù)雜影響,其未來趨勢亦充滿變數(shù)。從長遠視角來看,醫(yī)藥企業(yè)仍需高度重視出海戰(zhàn)略,可以堅定看好出海所帶來的廣闊增量空間。
眾所周知,美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)的檢查,無論是針對臨床試驗規(guī)范(GCP)還是藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP),均以其嚴格性著稱于世。復(fù)宏漢霖藥政事務(wù)部副總裁李錦對此深有同感。她談道:“以今年我所經(jīng)歷的一次工廠檢查為例,檢查人員一抵達,便徹底檢查了我們所有的垃圾桶?!?span style="display:none">ZYe即熱新聞——關(guān)注每天科技社會生活新變化gihot.com
一般情況下,通過FDA檢查意味著產(chǎn)品品質(zhì)與數(shù)據(jù)的可靠性得到了最高標(biāo)準(zhǔn)的驗證。反之,未能通過FDA檢查的后果亦極為嚴重,可能導(dǎo)致注冊事項被拒或聲譽受損,從而帶來極其負面的影響。
作為國產(chǎn)創(chuàng)新藥“一哥”,恒瑞的“雙艾”組合此前就兩次折戟FDA,這也使得創(chuàng)新藥“出海”突圍路徑的打通成為業(yè)內(nèi)人士關(guān)注的焦點。然而,也有業(yè)內(nèi)人士指出,藥企出海需多元化布局,不必局限于歐美市場,日韓等地同樣具備良好的“出?!睗摿?。
根據(jù)市場信息,日本市場的規(guī)模在2024年已達到614億美元,作為一個長壽且老齡化的醫(yī)藥市場,在全球排名前十的國家中,日本市場盡管增速較慢,但其處方量的遞增速度最快,而這主要歸因于其老齡化趨勢,從適應(yīng)癥來看,腫瘤藥、消化道和心血管藥物是日本市場的高發(fā)適應(yīng)證。此外,由于全民醫(yī)保體系,日本對仿制藥的扶持力度極大,仿制藥在銷量和金額上的市場占比均遠超其他市場,這也為不少擁有生物類似藥管線的企業(yè)帶來了諸多機遇。
李錦也指出,這對復(fù)宏漢霖而言是一大機遇。一方面,從生物類似藥角度出發(fā),在原研藥專利到期后,日本監(jiān)管非常鼓勵生物類似藥公司能迅速占領(lǐng)市場;另一方面,從創(chuàng)新藥的角度來看,日本市場仍然存在未被滿足需求的創(chuàng)新藥差異性適應(yīng)證市場。此外,日本厚生勞動省去年發(fā)布了一系列措施,鼓勵創(chuàng)新藥的開發(fā),并為創(chuàng)新藥提供大約5%~10%的額外溢價空間。
“今年我們將在日本成立分公司,預(yù)計今年將確定下來,并有望在年底提交MAH資格認定。”李錦說。
中國創(chuàng)新藥不斷發(fā)展的當(dāng)下,聚焦全球市場成為創(chuàng)新藥市場布局的主流趨勢,而在全球化布局的過程中,風(fēng)險挑戰(zhàn)與回報收益成正比,藥企正積極探討如何進一步提升成功率、縮短研發(fā)周期、降低成本的關(guān)鍵路徑。眼下,在這場AI制藥的浪潮中,市場上的企業(yè)不斷調(diào)整其戰(zhàn)略布局。
正如華泰證券的研報指出,AI與藥物研發(fā)的深度融合已是大勢所趨,預(yù)計到2025年,“AI+醫(yī)療”將迎來跨越式發(fā)展,相關(guān)投資機會值得關(guān)注。
遲海東認為,AI的應(yīng)用遠不止局限于腫瘤治療領(lǐng)域,其實它貫穿整個藥物研發(fā)過程。AI技術(shù)并不局限于特定疾病,它既能在腫瘤治療中發(fā)揮關(guān)鍵作用,也能在其他疾病的治療研究中展現(xiàn)巨大潛力。
“我們往往對重大突破短期內(nèi)的效果寄予過高期望,卻忽視了其在長期內(nèi)深遠的影響。目前,提及AI,最引人注目的領(lǐng)域莫過于大語言模型和通用智能。然而,在藥物設(shè)計領(lǐng)域,AI的應(yīng)用仍處于初級階段。”遲海東表示,關(guān)于是否能夠?qū)⑼ㄓ萌斯ぶ悄苋嫒谌胨幬镅邪l(fā)領(lǐng)域,這仍是一個值得深入思考的問題。不過可以堅信,AI未來的影響力將遠超市場預(yù)期。目前,在藥物研發(fā)行業(yè)對質(zhì)量的高標(biāo)準(zhǔn)要求下,醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)在AI領(lǐng)域的布局正處在試驗與探索的關(guān)鍵時期。
盡管大語言模型在應(yīng)用過程中仍面臨生成錯誤或偏差等挑戰(zhàn),這并未削弱市場對它所蘊含的巨大潛力的廣泛認可。
當(dāng)前,藥物研發(fā)領(lǐng)域正經(jīng)歷著前所未有的變革,而人工智能(AI)技術(shù)的興起無疑是這場變革中最引人矚目的驅(qū)動力之一。據(jù)統(tǒng)計,全球范圍內(nèi)約有343家專注于AI藥物研發(fā)的企業(yè),其中,超過半數(shù)企業(yè)坐落于美國,而英國與歐盟則分別以12.5%和13.4%的市場份額緊隨其后,亞洲地區(qū)約占12.8%,其中中國占據(jù)了4.7%的比例。此外,全球AI藥物研發(fā)市場中,北美市場最大,亞太地區(qū)排名第三。摩根士丹利發(fā)布的一份報告也顯示,AI制藥的全球市場規(guī)模短期內(nèi)已經(jīng)達到500億美元,并有望繼續(xù)增長。
英矽智能聯(lián)席首席執(zhí)行官、首席科學(xué)官任峰指出,自去年起,公司便開始運用人工智能技術(shù)輔助生物學(xué)家的工作,涵蓋抗體藥物、多肽藥物等領(lǐng)域。去年,相關(guān)算法已達到成熟階段,并與數(shù)家國際企業(yè)展開合作。然而,從頭開始創(chuàng)造,例如將生物藥物轉(zhuǎn)化為實際藥物,仍需經(jīng)歷漫長的過程。
“我們能夠從頭開始構(gòu)建一個氨基酸序列,并賦予其活性,這通過暴力計算,分析其折疊結(jié)構(gòu)和能量,相對容易實現(xiàn)。然而,將其轉(zhuǎn)化為蛋白質(zhì)藥物或抗體藥物的過程,仍然任重而道遠?!比畏逯赋?,這是因為存在諸多挑戰(zhàn),如免疫原性問題、是否會產(chǎn)生聚集等,這些問題并不能僅憑設(shè)計出具備結(jié)合能力的序列就迎刃而解。
這也意味著,AI制藥全面落地仍需經(jīng)歷一段漫長的道路?!爱?dāng)前,業(yè)界正致力于探索如何借助AI生成臨床研究的分析報告,如何在海量數(shù)據(jù)中尋找潛在答案,加快與監(jiān)管機構(gòu)的溝通,以及如何利用AI進行數(shù)據(jù)分析等。我們正在嘗試這些方法,期望未來能夠?qū)I真正融入臨床研發(fā)的每一個環(huán)節(jié)中。然而,要實現(xiàn)AI在臨床開發(fā)中的廣泛應(yīng)用,我們還需克服一定的技術(shù)轉(zhuǎn)化與突破?!边t海東也說道。
腫瘤藥市場的競爭本質(zhì)是創(chuàng)新速度與生態(tài)整合能力的比拼。中國藥企憑借臨床資源、研發(fā)效率與政策紅利,正從“仿制跟隨”邁向“全球創(chuàng)新”。然而,唯有持續(xù)突破技術(shù)壁壘、構(gòu)建全球化視野,方能在萬億市場中占據(jù)制高點。
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