21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者季媛媛 上海報道
腫瘤領(lǐng)域始終是創(chuàng)新涌動的熱土。二十年間，人類對疾病根源的探索日益深入，基因組學(xué)與生物標(biāo)志物的認知邊界持續(xù)拓展，同時，新型療法層出不窮，共同驅(qū)動腫瘤領(lǐng)域創(chuàng)新步伐迅猛加速，動力澎湃。
根據(jù)IQVIA數(shù)據(jù)，2004至2013年，全球腫瘤領(lǐng)域共上市了68種新型活性物質(zhì)（NAS）。2014至2023年，這一數(shù)字增長了近三倍，達到了192種。在這十年間，全球腫瘤領(lǐng)域每年上市的NAS數(shù)量從2014年的12種增加到2023年的25種，其中大多數(shù)NAS針對的是實體腫瘤。預(yù)計未來五年將有100多種新型癌癥藥物上市。
這種大量上市新藥的趨勢得益于豐富的全球腫瘤研發(fā)管線，涵蓋了從早期發(fā)現(xiàn)至三期試驗的2565個項目。在行業(yè)申辦的臨床階段腫瘤試驗中，60%是生物制劑，40%是小分子藥物資產(chǎn)。臨床開發(fā)階段的生物療法中，單克隆抗體、雙特異性/多特異性抗體及ADCs位居前三，占比分別為19%、15%和8%，緊隨其后的是細胞和基因療法，占比5%。
談及當(dāng)前腫瘤藥物市場情況，禮來全球副總裁、禮來中國藥物開發(fā)及醫(yī)學(xué)事務(wù)中心首席醫(yī)學(xué)官遲海東博士對21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者表示，不僅是中國，全球新興的生物制藥領(lǐng)域，尤其是處于初創(chuàng)期的生物科技公司，其發(fā)展歷程往往具有相似性。多數(shù)初創(chuàng)公司通常以特定藥物、分子、靶點或平臺作為切入點，尚未具備全面且系統(tǒng)的研發(fā)實力。在早期發(fā)展階段，它們通常專注于本土市場，無論是團隊規(guī)模、臨床研發(fā)經(jīng)驗，還是商業(yè)化運作能力，均處于初步積累與成長的階段。這種階段性局限是全球生物科技發(fā)展的普遍規(guī)律。
“不過，在過去十到二十年間，中國的生物制藥企業(yè)確實在穩(wěn)步進步和成熟。部分企業(yè)已逐漸嶄露頭角，致力于研發(fā)創(chuàng)新且差異化的產(chǎn)品，擺脫對單一產(chǎn)品的依賴，轉(zhuǎn)而系統(tǒng)性地構(gòu)建多元化的產(chǎn)品管線。他們的視野也從國內(nèi)擴展至全球，開始考慮從早期發(fā)現(xiàn)、臨床研發(fā)到商業(yè)化的全生命周期管理。”遲海東認為，中國生物制藥企業(yè)的下一步發(fā)展，關(guān)鍵在于企業(yè)自身的定位。
IQVIA數(shù)據(jù)顯示，過去十年，腫瘤一直是臨床試驗的主要領(lǐng)域。在2023年啟動的所有試驗中，有44%是腫瘤試驗，這一比例高于2014年的33%。
盡管在2023年300多個行業(yè)申辦的試驗中，PD-1/PD-L1檢查點抑制劑仍占比15%，但是，近年來此類試驗一直呈下降趨勢。這反映出檢查點抑制劑市場競爭愈發(fā)激烈和成熟，促使創(chuàng)新者將注意力轉(zhuǎn)向其他方向，例如：下一代免疫腫瘤領(lǐng)域靶點（如LAG-3, TIGIT或TIM-3）。
新型治療方法不斷涌現(xiàn)，其中包括細胞和基因療法、ADCs、雙特異性/多特異性抗體以及RLTs。這反映了臨床試驗活動最近的趨勢，在這些療法領(lǐng)域啟動的腫瘤試驗數(shù)量顯著增加?？傮w而言，這四種治療方式在2023年的腫瘤試驗中所占比例已上升至27%。
以ADC藥物市場為例，ADC概念源于20世紀(jì)諾貝爾獎得主Earlier提出的“魔法子彈”理念。該理念在20世紀(jì)80至90年代隨著抗體技術(shù)的發(fā)展和小分子技術(shù)的進步得以實現(xiàn)。2000年，首個針對實體瘤的ADC藥物上市。然而，由于毒性問題，許多ADC藥物未能取得進展，直到2019年底第一三共/阿斯利康Enhertu的上市，才重新點燃了人們對ADC的熱情。
在中國生物技術(shù)行業(yè)蓬勃發(fā)展之際，中國公司也趕上了這一熱潮。根據(jù)醫(yī)藥魔方的數(shù)據(jù)，盡管中國進入臨床階段的ADC管線數(shù)量有限，僅有兩個，但研發(fā)管線卻占據(jù)了全球管線的半壁江山。
當(dāng)前，新興生物制藥公司已崛起為腫瘤試驗領(lǐng)域的主導(dǎo)力量。IQVIA分析指出，近十年啟動的試驗中，其申辦的試驗所占比例幾乎翻了一番，2014年占比33%，到2023年則上升至60%。而在同一期間，大型藥企申辦的試驗啟動份額則下降了一半，從59%降至28%。與此同時，中國公司已悄然崛起，成為腫瘤領(lǐng)域創(chuàng)新的重要源泉，2023年啟動的腫瘤試驗中，其占比高達35%，相較于十年前的5%，實現(xiàn)了顯著增長。目前，超過了美國和歐盟4國/英國的公司。
“在中國的ADC藥物開發(fā)中，靶點高度集中。以往ADC開發(fā)面臨的挑戰(zhàn)是毒性與有效性，而現(xiàn)在，問題轉(zhuǎn)變?yōu)槿绾卧谶@些靶點中脫穎而出。我們選擇的PD-L1靶點，在中國之前尚無人用于ADC開發(fā)，全球范圍內(nèi)，直到2021年Seagen與輝瑞公司合作開發(fā)PD-L1靶點的ADC，其臨床試驗始于2022年10月。”復(fù)宏漢霖戰(zhàn)略產(chǎn)品副總經(jīng)理馮立新在2025全球研發(fā)日上也指出，目前，中國有近200個ADC藥物進入研發(fā)階段，復(fù)宏漢霖僅占其中的1%。復(fù)宏漢霖決定進入PD-L1靶點的ADC研發(fā)時，全球尚無同靶點ADC進入臨床階段，缺乏臨床驗證。
從初創(chuàng)公司起步，歷經(jīng)轉(zhuǎn)型成為創(chuàng)新型生物科技企業(yè)，直至最終成長為成熟的制藥公司，這一過程體現(xiàn)了逐步的提升與蛻變。遲海東認為，在此過程中，首先是打造具有差異化和創(chuàng)新性的產(chǎn)品線，而非簡單追隨。更重要的是，要樹立“平臺”或“產(chǎn)品線”的思維，在特定領(lǐng)域深耕細作、持續(xù)突破。
其次是研發(fā)的前瞻性。在設(shè)計臨床試驗時，不應(yīng)僅選擇最差的對照藥物，而應(yīng)引入最佳治療方案。與此同時，應(yīng)著眼未來三到五年的治療格局，確保新藥研發(fā)在符合注冊要求的同時，更能適應(yīng)未來的治療環(huán)境，為患者帶來實質(zhì)性的福祉。
再者是構(gòu)建全球化視野。這意味著企業(yè)的研發(fā)目標(biāo)不僅要滿足注冊要求，還要致力于改變?nèi)蛑委煾窬?，推動治療方法的進步。同時，積累全球臨床開發(fā)經(jīng)驗，以及與不同國家監(jiān)管機構(gòu)溝通的能力也至關(guān)重要。
“此外，合規(guī)性是關(guān)鍵環(huán)節(jié)。中國在合規(guī)方面的進展迅速，盡管部分企業(yè)尚未能夠達到全球主要市場對合規(guī)的要求，但合規(guī)監(jiān)管的全球化標(biāo)準(zhǔn)為生物制藥企業(yè)提供了重要機遇。”遲海東指出。
患者需求大，市場前景好，如此強大的市場吸引力，使得排名前20的制藥公司幾乎全部涉足腫瘤領(lǐng)域，同時，眾多中小型制藥公司和新興生物制藥公司也紛至沓來，競相在新型治療方式上取得突破。
近兩年，許多大型制藥公司紛紛尋找機會拓展其腫瘤業(yè)務(wù)并獲得準(zhǔn)入許可，以期進入到新型技術(shù)平臺，腫瘤藥物在治療領(lǐng)域的交易表現(xiàn)繼續(xù)領(lǐng)先也不足為奇。根據(jù)IQVIA數(shù)據(jù)，過去5年的交易表現(xiàn)，腫瘤藥物的交易額占所有資產(chǎn)類交易的40%。過去5年，與主要新型治療方法相關(guān)的腫瘤藥物的交易量有所增長，ADC交易量則激增了三倍多。在此期間，以RLT為重點的交易量增長了60%。特別是在2021年，細胞和基因療法的交易量達到峰值，較2018年增長了70%。
另據(jù)中國宏觀經(jīng)濟研究院的最新研究，中國企業(yè)在海外市場的拓展力度不斷增強，展現(xiàn)出新的活力與格局。中信建投證券的研究報告也指出，關(guān)稅政策的變動導(dǎo)致醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈面臨復(fù)雜影響，其未來趨勢亦充滿變數(shù)。從長遠視角來看，醫(yī)藥企業(yè)仍需高度重視出海戰(zhàn)略，可以堅定看好出海所帶來的廣闊增量空間。
眾所周知，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的檢查，無論是針對臨床試驗規(guī)范（GCP）還是藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP），均以其嚴格性著稱于世。復(fù)宏漢霖藥政事務(wù)部副總裁李錦對此深有同感。她談道：“以今年我所經(jīng)歷的一次工廠檢查為例，檢查人員一抵達，便徹底檢查了我們所有的垃圾桶?！?span style="display:none">ZYe即熱新聞——關(guān)注每天科技社會生活新變化gihot.com
一般情況下，通過FDA檢查意味著產(chǎn)品品質(zhì)與數(shù)據(jù)的可靠性得到了最高標(biāo)準(zhǔn)的驗證。反之，未能通過FDA檢查的后果亦極為嚴重，可能導(dǎo)致注冊事項被拒或聲譽受損，從而帶來極其負面的影響。
作為國產(chǎn)創(chuàng)新藥“一哥”，恒瑞的“雙艾”組合此前就兩次折戟FDA，這也使得創(chuàng)新藥“出海”突圍路徑的打通成為業(yè)內(nèi)人士關(guān)注的焦點。然而，也有業(yè)內(nèi)人士指出，藥企出海需多元化布局，不必局限于歐美市場，日韓等地同樣具備良好的“出?！睗摿?。
根據(jù)市場信息，日本市場的規(guī)模在2024年已達到614億美元，作為一個長壽且老齡化的醫(yī)藥市場，在全球排名前十的國家中，日本市場盡管增速較慢，但其處方量的遞增速度最快，而這主要歸因于其老齡化趨勢，從適應(yīng)癥來看，腫瘤藥、消化道和心血管藥物是日本市場的高發(fā)適應(yīng)證。此外，由于全民醫(yī)保體系，日本對仿制藥的扶持力度極大，仿制藥在銷量和金額上的市場占比均遠超其他市場，這也為不少擁有生物類似藥管線的企業(yè)帶來了諸多機遇。
李錦也指出，這對復(fù)宏漢霖而言是一大機遇。一方面，從生物類似藥角度出發(fā)，在原研藥專利到期后，日本監(jiān)管非常鼓勵生物類似藥公司能迅速占領(lǐng)市場；另一方面，從創(chuàng)新藥的角度來看，日本市場仍然存在未被滿足需求的創(chuàng)新藥差異性適應(yīng)證市場。此外，日本厚生勞動省去年發(fā)布了一系列措施，鼓勵創(chuàng)新藥的開發(fā)，并為創(chuàng)新藥提供大約5%～10%的額外溢價空間。
“今年我們將在日本成立分公司，預(yù)計今年將確定下來，并有望在年底提交MAH資格認定。”李錦說。
中國創(chuàng)新藥不斷發(fā)展的當(dāng)下，聚焦全球市場成為創(chuàng)新藥市場布局的主流趨勢，而在全球化布局的過程中，風(fēng)險挑戰(zhàn)與回報收益成正比，藥企正積極探討如何進一步提升成功率、縮短研發(fā)周期、降低成本的關(guān)鍵路徑。眼下，在這場AI制藥的浪潮中，市場上的企業(yè)不斷調(diào)整其戰(zhàn)略布局。
正如華泰證券的研報指出，AI與藥物研發(fā)的深度融合已是大勢所趨，預(yù)計到2025年，“AI+醫(yī)療”將迎來跨越式發(fā)展，相關(guān)投資機會值得關(guān)注。
遲海東認為，AI的應(yīng)用遠不止局限于腫瘤治療領(lǐng)域，其實它貫穿整個藥物研發(fā)過程。AI技術(shù)并不局限于特定疾病，它既能在腫瘤治療中發(fā)揮關(guān)鍵作用，也能在其他疾病的治療研究中展現(xiàn)巨大潛力。
“我們往往對重大突破短期內(nèi)的效果寄予過高期望，卻忽視了其在長期內(nèi)深遠的影響。目前，提及AI，最引人注目的領(lǐng)域莫過于大語言模型和通用智能。然而，在藥物設(shè)計領(lǐng)域，AI的應(yīng)用仍處于初級階段。”遲海東表示，關(guān)于是否能夠?qū)⑼ㄓ萌斯ぶ悄苋嫒谌胨幬镅邪l(fā)領(lǐng)域，這仍是一個值得深入思考的問題。不過可以堅信，AI未來的影響力將遠超市場預(yù)期。目前，在藥物研發(fā)行業(yè)對質(zhì)量的高標(biāo)準(zhǔn)要求下，醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)在AI領(lǐng)域的布局正處在試驗與探索的關(guān)鍵時期。
盡管大語言模型在應(yīng)用過程中仍面臨生成錯誤或偏差等挑戰(zhàn)，這并未削弱市場對它所蘊含的巨大潛力的廣泛認可。
當(dāng)前，藥物研發(fā)領(lǐng)域正經(jīng)歷著前所未有的變革，而人工智能（AI）技術(shù)的興起無疑是這場變革中最引人矚目的驅(qū)動力之一。據(jù)統(tǒng)計，全球范圍內(nèi)約有343家專注于AI藥物研發(fā)的企業(yè)，其中，超過半數(shù)企業(yè)坐落于美國，而英國與歐盟則分別以12.5%和13.4%的市場份額緊隨其后，亞洲地區(qū)約占12.8%，其中中國占據(jù)了4.7%的比例。此外，全球AI藥物研發(fā)市場中，北美市場最大，亞太地區(qū)排名第三。摩根士丹利發(fā)布的一份報告也顯示，AI制藥的全球市場規(guī)模短期內(nèi)已經(jīng)達到500億美元，并有望繼續(xù)增長。
英矽智能聯(lián)席首席執(zhí)行官、首席科學(xué)官任峰指出，自去年起，公司便開始運用人工智能技術(shù)輔助生物學(xué)家的工作，涵蓋抗體藥物、多肽藥物等領(lǐng)域。去年，相關(guān)算法已達到成熟階段，并與數(shù)家國際企業(yè)展開合作。然而，從頭開始創(chuàng)造，例如將生物藥物轉(zhuǎn)化為實際藥物，仍需經(jīng)歷漫長的過程。
“我們能夠從頭開始構(gòu)建一個氨基酸序列，并賦予其活性，這通過暴力計算，分析其折疊結(jié)構(gòu)和能量，相對容易實現(xiàn)。然而，將其轉(zhuǎn)化為蛋白質(zhì)藥物或抗體藥物的過程，仍然任重而道遠?！比畏逯赋?，這是因為存在諸多挑戰(zhàn)，如免疫原性問題、是否會產(chǎn)生聚集等，這些問題并不能僅憑設(shè)計出具備結(jié)合能力的序列就迎刃而解。
這也意味著，AI制藥全面落地仍需經(jīng)歷一段漫長的道路?！爱?dāng)前，業(yè)界正致力于探索如何借助AI生成臨床研究的分析報告，如何在海量數(shù)據(jù)中尋找潛在答案，加快與監(jiān)管機構(gòu)的溝通，以及如何利用AI進行數(shù)據(jù)分析等。我們正在嘗試這些方法，期望未來能夠?qū)I真正融入臨床研發(fā)的每一個環(huán)節(jié)中。然而，要實現(xiàn)AI在臨床開發(fā)中的廣泛應(yīng)用，我們還需克服一定的技術(shù)轉(zhuǎn)化與突破?！边t海東也說道。
腫瘤藥市場的競爭本質(zhì)是創(chuàng)新速度與生態(tài)整合能力的比拼。中國藥企憑借臨床資源、研發(fā)效率與政策紅利，正從“仿制跟隨”邁向“全球創(chuàng)新”。然而，唯有持續(xù)突破技術(shù)壁壘、構(gòu)建全球化視野，方能在萬億市場中占據(jù)制高點。
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