近期，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院郁金泰團隊通過5年的臨床和基礎(chǔ)研究獲得重大科研突破，在全球首次發(fā)現(xiàn)了帕金森病全新治療靶點FAM171A2。此次研究發(fā)現(xiàn)的全新治療靶點和候選新藥有望從疾病早期對帕金森病進行干預(yù)，延緩疾病進展。相關(guān)研究成果于北京時間2月21日在線發(fā)表于國際學(xué)術(shù)期刊Science（《科學(xué)》）。
患病人數(shù)持續(xù)攀升 帕金森病成世界難題
帕金森病是僅次于阿爾茨海默病的第二常見的神經(jīng)退行性疾病，嚴(yán)重影響患者日常生活。全球帕金森病患病人數(shù)預(yù)計將從2015年的700萬左右增至2040年的1300萬，我國帕金森病患者總數(shù)約占全球一半。傳統(tǒng)藥物和手術(shù)治療都只是針對帕金森病的癥狀進行治療，不能延緩疾病進展，因而進一步研究帕金森病致病的深層原因并開展針對性治療，成為全球相關(guān)領(lǐng)域科學(xué)家競相探索的戰(zhàn)略高地。
△帕金森病病程進展機制及干預(yù)手段
全球首次發(fā)現(xiàn)FAM171A2靶點是病理性α-突觸核蛋白傳播的關(guān)鍵
復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院郁金泰團隊通過長達5年的潛心鉆研，明確了PD關(guān)鍵致病蛋白——病理性α-突觸核蛋白在神經(jīng)元間的傳播“導(dǎo)火索”，并發(fā)現(xiàn)了抑制其傳播過程的候選新藥，為帕金森病治療提供了新思路。
研究團隊首先從大規(guī)模人群的全基因組關(guān)聯(lián)分析中，發(fā)現(xiàn)FAM171A2是帕金森病風(fēng)險基因，F(xiàn)AM171A2是一種神經(jīng)元細胞膜蛋白，但其功能此前從未被人研究過。郁金泰團隊經(jīng)過系列研究證實了神經(jīng)元膜受體FAM171A2蛋白是促進病理性α-突觸核蛋白傳播的關(guān)鍵，在全球首次揭示了FAM171A2蛋白與α-突觸核蛋白的結(jié)合機制。
基于帕金森病患者臨床樣本分析，團隊發(fā)現(xiàn)帕金森病患者大腦中FAM171A2蛋白含量增高，且FAM171A2含量越高的患者，其腦內(nèi)病理性α-突觸核蛋白含量也越高。緊接著，通過一系列體內(nèi)外實驗，研究團隊發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)元細胞膜上，F(xiàn)AM171A2像“智能識別門”一樣，可選擇性地結(jié)合病理性α-突觸核蛋白，并攜帶其進入到神經(jīng)元中，誘導(dǎo)神經(jīng)元內(nèi)單體形式的α-突觸核蛋白發(fā)生錯誤折疊，造成神經(jīng)元死亡和其在神經(jīng)元間的傳播。隨后，研究團隊通過轉(zhuǎn)基因動物證實，敲除小鼠神經(jīng)元上FAM171A2，可以有效控制小鼠帕金森樣癥狀的進展。
對于此次的研究發(fā)現(xiàn)，《科學(xué)》雜志審稿人指出，識別病理性α-突觸核蛋白聚集體的神經(jīng)元受體是帕金森病研究領(lǐng)域的“圣杯”，它能提供阻斷病理傳播并延緩疾病進展的治療方法；該研究探討了一個至關(guān)重要且具有重大意義的科學(xué)問題，是一項非常有趣、新穎、重要且具有轉(zhuǎn)化意義的研究。
帕金森病患者在出現(xiàn)運動癥狀之前十幾年，大腦內(nèi)就已存在α-突觸核蛋白病理，本次研究發(fā)現(xiàn)有望在疾病的臨床前期、前驅(qū)期和臨床期通過靶向抑制原創(chuàng)新靶點FAM171A2，阻斷病理性α-突觸核蛋白傳播，延緩帕金森病進展。此外，開發(fā)靶向FAM171A2新藥還可補充目前在臨床期改善運動癥狀的補充多巴胺水平的藥物治療、在臨床晚期用腦起搏器的神經(jīng)調(diào)控治療手段，構(gòu)建更完善的帕金森病標(biāo)本兼治的治療新體系。
在這一成果基礎(chǔ)上，郁金泰團隊申請了基于干預(yù)FAM171A2治療帕金森病的國際專利，接下來，將全面、系統(tǒng)地開展尋找治療帕金森病的小分子藥物、抗體以及基因治療手段的臨床前研發(fā)工作，并進一步將相關(guān)成果推向臨床試驗和臨床應(yīng)用。
（總臺央視記者潘虹旭 吳汶倩）
（原題：全球首次！復(fù)旦大學(xué)科研團隊發(fā)現(xiàn)帕金森病全新治療靶點）
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