在上海張江科學(xué)城的實(shí)驗(yàn)室里，科學(xué)家正見證一場生命極限的突破——90攝氏度的密閉罐里，酶正在快速“瓦解”塑料。這款耐高溫的塑料降解酶，是上海交通大學(xué)洪亮教授團(tuán)隊用AI設(shè)計改造的“新品”蛋白質(zhì)。
當(dāng)傳統(tǒng)生物學(xué)家還在實(shí)驗(yàn)室用移液槍逐個測試蛋白質(zhì)功能、組裝“理想型”蛋白質(zhì)時，洪亮團(tuán)隊的AI大模型“啟明星”已構(gòu)建出億級蛋白質(zhì)的“功能圖譜”，能夠精準(zhǔn)、高效地設(shè)計出耐熱、耐堿、耐酸等“超能”蛋白質(zhì)，滿足“定制”蛋白質(zhì)的需求。
蛋白質(zhì)是生命活動的物質(zhì)基礎(chǔ)，自然界中參與構(gòu)成蛋白質(zhì)的氨基酸有20種，一個蛋白質(zhì)分子通常由幾十個至上千個數(shù)量不等的氨基酸按照特定順序排列而成。排序的細(xì)微差別，可能讓蛋白質(zhì)表現(xiàn)出截然不同的功能特性，比如穩(wěn)定性、活性、親和力等。過去數(shù)十年間，生物學(xué)家只能依靠實(shí)驗(yàn)方法來測定蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，揭示復(fù)雜的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)會耗費(fèi)生物學(xué)家大量時間。2018年，谷歌DeepMind團(tuán)隊發(fā)布了AI大模型AlphaFold，它能精準(zhǔn)地解析蛋白質(zhì)的三維構(gòu)造，為科研人員更高效、更精準(zhǔn)地進(jìn)行藥物開發(fā)、疫苗設(shè)計奠定基礎(chǔ)。
“使用AI設(shè)計蛋白質(zhì)時，我們就在思考，設(shè)計的目的是滿足某些功能需求，為何不訓(xùn)練AI模型，把滿足功能需求的蛋白質(zhì)直接設(shè)計出來？”洪亮團(tuán)隊決定訓(xùn)練一個與AlphaFold不同的AI大模型，挑戰(zhàn)蛋白質(zhì)功能設(shè)計的難關(guān)。
“我們利用AI技術(shù)學(xué)習(xí)不同自然環(huán)境下，各種生物體內(nèi)蛋白質(zhì)鏈條中氨基酸的排列規(guī)則。更重要的是，我們從溫度、酸堿度、壓強(qiáng)這3個維度，為5億個蛋白質(zhì)打上功能標(biāo)簽，然后把這海量的功能標(biāo)簽‘投喂’給AI大模型，使之能快速、精準(zhǔn)地設(shè)計出耐熱、耐酸、耐堿的‘皮實(shí)’蛋白產(chǎn)品。”洪亮說。
如果把一個蛋白質(zhì)看作一塊模具，那么整個數(shù)據(jù)集就是裝滿90億塊模具的超級工具箱，這是迄今為止全球最大的蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)集。由36.2億條陸地微生物蛋白質(zhì)序列、26.4億條海洋微生物蛋白質(zhì)序列、24.3億條抗體蛋白質(zhì)序列、0.6億條病毒蛋白質(zhì)序列等組成的蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)集中，蘊(yùn)藏著從地表到極地冰川、深海溝壑的“適者生存法則”。
“比如這款耐熱的塑料降解酶，我們先從‘啟明星’中挑出幾個具備耐熱功能的蛋白質(zhì)‘模具’，再使用AI技術(shù)修飾改造這些蛋白質(zhì)‘模具’的氨基酸序列，提高它的耐熱性，同步進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，從而避免了過去的高通量篩選，提升了蛋白質(zhì)設(shè)計與改造的效率。”洪亮說。
在上海交通大學(xué)張江校區(qū)的自動化實(shí)驗(yàn)室里，機(jī)械臂正飛快地驗(yàn)證著AI設(shè)計的蛋白質(zhì)。這里每天產(chǎn)生的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，又會回流到AI系統(tǒng)中持續(xù)優(yōu)化蛋白質(zhì)模具，形成“數(shù)據(jù)—模型—實(shí)驗(yàn)”的增強(qiáng)循環(huán)，洪亮形象地稱之為“蛋白質(zhì)的自動駕駛模式”?！拔覀兊哪康木褪亲屧O(shè)計AI化、實(shí)驗(yàn)自動化，把復(fù)雜的蛋白質(zhì)科學(xué)變成簡單的工程過程。”洪亮說。
截至目前，已有8個產(chǎn)業(yè)項(xiàng)目使用“啟明星”大模型設(shè)計蛋白質(zhì)，成功率達(dá)70%。這種突破正在改寫產(chǎn)業(yè)規(guī)則：某生物醫(yī)藥企業(yè)利用“啟明星”設(shè)計的極度耐堿的蛋白質(zhì)，使用壽命提高一倍多，每年可為企業(yè)節(jié)省上千萬元的成本。
談及未來圖景，洪亮這樣描繪：生物學(xué)家只需在電腦上輸入需求，AI就能自動生成候選蛋白質(zhì)“模具”，自動化平臺完成驗(yàn)證優(yōu)化。這不僅能夠?qū)⒖蒲腥藛T從重復(fù)實(shí)驗(yàn)中解放，更可能催生“定制化合成生物”的全新產(chǎn)業(yè)形態(tài)。
由中國科研團(tuán)隊建立的蛋白質(zhì)大模型及部分?jǐn)?shù)據(jù)集已于日前發(fā)布，并在軟件托管平臺GitHub上開源，供全世界的科研機(jī)構(gòu)接入。
站在合成生物產(chǎn)業(yè)的新賽道，洪亮說，當(dāng)AI開始理解生命的“設(shè)計邏輯”，我們或許正在見證新的產(chǎn)業(yè)革命——在這個蛋白質(zhì)可以被精準(zhǔn)“編程”的時代，從醫(yī)藥研發(fā)到環(huán)境保護(hù)，生命科學(xué)將向前邁出更大的步伐。
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