在中國海洋大學(xué)海洋生物多樣性與進化研究所的實驗室，一群藍銀相間的熱帶淡水魚正在透明實驗水箱中游弋。這群看似十分普通、身形纖細、最長不過4厘米的觀賞魚，就是中國海洋大學(xué)教授蘇穎和趙龍團隊長期研究的核心對象——斑馬魚。
心臟是生命的永動機，和大多數(shù)成年哺乳動物一樣，人的心肌細胞一旦受損或缺失便難以補充、修復(fù)?？缮衿娴氖牵唏R魚卻擁有一個可再生的心臟。
“它們的心臟可在損傷后通過一系列細胞生物學(xué)事件來生成新的心肌細胞及其他類型的心臟細胞，實現(xiàn)結(jié)構(gòu)和功能的完全恢復(fù)?！壁w龍向《中國科學(xué)報》介紹道，“解析再生過程的細胞動態(tài)與分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，被視為破解心臟再生醫(yī)學(xué)難題的關(guān)鍵突破口?！?span style="display:none">wW5即熱新聞——關(guān)注每天科技社會生活新變化gihot.com
近5年時間，為了揭開這個心臟再生的奧秘，中國海洋大學(xué)團隊聯(lián)合青島華大基因研究院潛心繪制了斑馬魚心臟再生單細胞與時空轉(zhuǎn)錄組圖譜。研究成果于近日發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊《自然—通訊》，并被選為重點推薦文章，編入《臨床與轉(zhuǎn)化研究》特刊。該成果開創(chuàng)性地揭示了心臟再生的分子機制，被國際同行評價為"再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的重要突破"。
3D心臟影像
斑馬魚心臟再生過程的單細胞與時空轉(zhuǎn)錄組圖譜構(gòu)建
發(fā)現(xiàn)斑馬魚擁有心臟再生的“超能力”
在心臟疾病研究領(lǐng)域，哺乳動物模型是主流。
“斑馬魚這種非凡的心臟再生能力在2002年《科學(xué)》期刊中被報道后，迅速成為領(lǐng)域的重要范式.”趙龍談道，“此次研究方向就是基于這20多年研究積累，結(jié)合近年飛速發(fā)展的空間組學(xué)和單細胞組學(xué)技術(shù)的發(fā)展確定的?！?span style="display:none">wW5即熱新聞——關(guān)注每天科技社會生活新變化gihot.com
最初接觸斑馬魚，是20多年前蘇穎和趙龍還在清華園做研究生時。“在導(dǎo)師孟安明院士指導(dǎo)下，我們當(dāng)時研究斑馬魚的胚胎發(fā)育過程，其中就包括心臟的發(fā)育?！焙髞碲w龍出國做博后，轉(zhuǎn)向斑馬魚再生方面的研究。
2016年和2019年，蘇穎和趙龍先后入職中國海洋大學(xué)海洋生物多樣性與進化研究所，帶著幾位研究生一起進行心臟再生研究。
團隊成員用剪刀切除斑馬魚20%左右的心室部分，或是用液氮局部冷凍損傷心臟（模擬人類心肌梗死）后，再將這些心臟受損的斑馬魚放回養(yǎng)殖系統(tǒng)正常飼養(yǎng)。一段時間后，他們發(fā)現(xiàn)，前者被切除的心室可以重新長出，并完全恢復(fù)了心臟結(jié)構(gòu)和功能，后者的心臟經(jīng)過更長的時間也同樣能完成再生并恢復(fù)如初。
這種再生能力，正是人類心臟缺失的“超能力”。
為了更加透徹地了解這種“超能力”，蘇穎和趙龍進一步明確了研究內(nèi)容：完成從時間尺度和空間尺度上對斑馬魚心臟再生全過程的、全器官層面的細胞動態(tài)與基因表達變化情況的系統(tǒng)刻畫。
趙龍介紹道：“隨著現(xiàn)代組學(xué)手段的飛速發(fā)展，我們具備了條件進行這樣的嘗試?！本痛?，他們逐漸走上了對斑馬魚心臟再生的“超能力”探索之路。
團隊成員做實驗
揭開心臟再生的時空密碼
2020年左右，空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)得到蓬勃發(fā)展。在華大基因研究院的支持下，項目從2021年開始進行初步技術(shù)摸索，后續(xù)陸續(xù)產(chǎn)出了各個時間點的多組學(xué)數(shù)據(jù)，到2023年正式進入集中研究階段。
“我們的研究分三步：厘清斑馬魚心臟損傷前后細胞類型及其分子特征—刻畫這些細胞在關(guān)鍵時間點出現(xiàn)的變化，找出對心臟再生特別重要的細胞類型和基因，探究其功能和生物學(xué)運行機制?！碧K穎向《中國科學(xué)報》介紹。
研究中，團隊借助空間轉(zhuǎn)錄組（Stereo-seq）和單細胞轉(zhuǎn)錄組（scRNA-seq）這兩項“黑科技”，首次構(gòu)建了斑馬魚心臟再生全過程全器官的，包含時間和空間維度的，高分辨率細胞與基因表達動態(tài)圖譜。
這就像給心臟做了一個動態(tài)的“3D基因地圖”，不僅能知道損傷修復(fù)過程中有哪些細胞和基因活躍或沉默，還能精確定位它們發(fā)生這些變化的時間和位置。
令人振奮的是，團隊依照圖譜，結(jié)合分子、細胞實驗，鎖定了一個名為tpm4a的關(guān)鍵基因。巧合的是，這個tpm4a基因恰巧是趙龍的博士論文研究對象，他當(dāng)時已經(jīng)解析了其在胚胎期心臟發(fā)育中的功能。
團隊迅速從孟安明院士那里要來了這個突變體品系，通過分析發(fā)現(xiàn)，心臟受損后降低該基因的活性，斑馬魚的新生心肌細胞再分化功能顯著下降。這樣，經(jīng)過了10余年，團隊對tpm4a在心臟中的功能認(rèn)識，實現(xiàn)了從發(fā)育到再生的一個閉環(huán)。
為了更直觀地展示心臟再生過程，研究團隊用研究數(shù)據(jù)構(gòu)建了具有時間序列的虛擬三維斑馬魚心臟，首次讓斑馬魚心臟再生過程中細胞類型、基因表達的時空演變規(guī)律擁有了一種數(shù)字化呈現(xiàn)，這些數(shù)據(jù)也被收錄到公共平臺，供領(lǐng)域內(nèi)研究人員隨時使用，為再生醫(yī)學(xué)研究提供了強大工具與資源支撐。
最終，他們的這一成果發(fā)表于國際學(xué)術(shù)期刊《自然—通訊》，并被評價為“再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的重要突破”。
中國海洋大學(xué)團隊合影
心臟也能“長回來”？
科研探索永無止境。有了海量的數(shù)據(jù)支撐，蘇穎和趙龍的課題組也明確了下一步研究工作的重點——有目的性地對數(shù)據(jù)進行深入發(fā)掘和分析，從中提煉出高價值的信息，并在實踐中證明重點細胞類型和基因的功能與機制。
科研突圍，距離“人類心臟再生”還有多遠？蘇穎和趙龍對實驗室初創(chuàng)時期的困難歷歷在目。當(dāng)時，團隊里幾位研究生都是剛接觸再生生物學(xué)的新人，生物信息學(xué)基礎(chǔ)薄弱、心臟再生領(lǐng)域知識匱乏……面對心臟再生領(lǐng)域最前沿的時空組學(xué)技術(shù)研究，他們只能硬著頭皮，一邊學(xué)習(xí)新知識，一邊嘗試分析數(shù)據(jù)、摸索研究方法。
論文第一作者、海大博士生蘆美娜對記者回憶說：“當(dāng)時遇到最棘手的問題，是把數(shù)據(jù)分析和相關(guān)科學(xué)問題結(jié)合起來。這不僅需要掌握復(fù)雜的分析技術(shù)，還得熟悉大量相關(guān)的專業(yè)知識?！?span style="display:none">wW5即熱新聞——關(guān)注每天科技社會生活新變化gihot.com
為攻克這個難關(guān)，課題組所有人都大量閱讀相關(guān)文獻，從文獻洪流中打撈出有用的內(nèi)容。
論文另一位共同第一作者、海大博士生張雪嬌負(fù)責(zé)空間轉(zhuǎn)錄組的制樣，尤其是在構(gòu)建3D心臟樣品中，需要將一個心臟通切成連續(xù)的近200片切片。更困難的是為了最大限度利用空轉(zhuǎn)的芯片，需要在每一張芯片上貼上6-9張心臟切片。由于切片位置不可二次調(diào)整，當(dāng)時剛?cè)雽W(xué)半年還是研一的張雪嬌反復(fù)練習(xí)1個多月，最終成功實現(xiàn)191片心臟切片的零失誤切割，且全部精準(zhǔn)貼在空轉(zhuǎn)的芯片上。
在論文作者列表里，中國海洋大學(xué)與華大基因團隊的深度合作赫然在目。海大研究團隊負(fù)責(zé)科學(xué)問題提出、整體研究方向把控、部分?jǐn)?shù)據(jù)的處理以及全部的實驗驗證；華大團隊，尤其是厲磊和郭立東兩位博士高效出色地完成了數(shù)據(jù)處理分析工作和三維心臟的構(gòu)建。通過雙方的資源與技術(shù)互補，通力合作完成了這一研究。
對于整個團隊來說，發(fā)現(xiàn)tpm4a在心臟再生中的功能只是開始。有些動物的心臟在受傷后能自己長好，比如成體斑馬魚和出生后1天的小鼠，但出生8天后的小鼠和人類這些的心臟卻不行。通過對比這兩組心臟修復(fù)過程，他們找到了兩個可能直接關(guān)聯(lián)心臟可再生能力的關(guān)鍵基因——ifrd1和atp6ap2。這些基因的發(fā)現(xiàn)“為臨床心血管疾病治療研究提供了潛在的靶標(biāo)”，也提示后續(xù)或許可以通過藥物等方式“激活”人類心臟中類似的修復(fù)基因，讓受損心臟實現(xiàn)再生。
“我們希望進一步挖掘鑒定更多潛在功能基因和細胞類型，重點關(guān)注這些基因與細胞的功能分析與機制研究?！壁w龍說，“針對這些基因進行功能研究，尋找并鑒定可能的提高心臟再生能力的靶標(biāo)，助力心臟再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展?！?span style="display:none">wW5即熱新聞——關(guān)注每天科技社會生活新變化gihot.com
論文相關(guān)信息：
https://doi.org/10.1038/s41467-025-59070-0
（受訪者供圖）
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