21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者季媛媛 上海報(bào)道
近年來，作為率先獲批上市的癌癥免疫療法，PD-1/PD-L1檢查點(diǎn)抑制劑引領(lǐng)了癌癥治療的變革。因此，PD-1/PD-L1也成為國內(nèi)外最熱門的創(chuàng)新賽道。在PD-1的有利加持下，君實(shí)生物交出了2024年的業(yè)績單。
3月27日晚間，君實(shí)生物（1877.HK，688180.SH）披露2024年度業(yè)績顯示，由于商業(yè)化藥品銷售收入持續(xù)增長，其2024全年實(shí)現(xiàn)營業(yè)收入19.48億元，同比增長29.67%。其中，核心產(chǎn)品特瑞普利單抗于國內(nèi)市場銷售收入達(dá)15.01億元，同比大幅增長約66%。在商業(yè)化收入增長的助力之下，2024年，君實(shí)生物歸母凈虧損收窄至12.81億元，虧損額較去年減少逾10億元。
在創(chuàng)新藥行業(yè)普遍面臨資本寒冬、競爭加劇的背景下，這份財(cái)報(bào)釋放出關(guān)鍵信號(hào)：中國PD-1/PD-L1抑制劑市場正從“野蠻生長”轉(zhuǎn)向“精耕細(xì)作”，而君實(shí)生物憑借核心產(chǎn)品特瑞普利單抗的差異化布局，正在爭奪新一輪產(chǎn)業(yè)升級(jí)的主動(dòng)權(quán)。
有券商醫(yī)藥行業(yè)分析師對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者表示，由于國內(nèi)外PD-1/PD-L1單抗的市場規(guī)模仍在逐年擴(kuò)大，大部分頭部企業(yè)已經(jīng)完成了商業(yè)化團(tuán)隊(duì)結(jié)構(gòu)調(diào)整及優(yōu)化，加強(qiáng)進(jìn)行市場滲透率。后續(xù)，從競爭方向來看，得適應(yīng)癥者得天下，這也可以解釋為何目前各家都在加速推動(dòng)適應(yīng)癥的拓展。
“從最初十幾萬美元的年治療費(fèi)用到如今經(jīng)醫(yī)保報(bào)銷后的‘萬元時(shí)代’，PD-1/L1已陷入同質(zhì)化競爭，企業(yè)要想獲得一席之地必須‘出海’并且向差異化的方向發(fā)展?！鄙鲜龇治鰩熣f，PD-1市場進(jìn)入“存量博弈”階段直接相關(guān)——在價(jià)格大幅下降后，藥企必須通過精準(zhǔn)營銷（如聚焦核心醫(yī)院、?？漆t(yī)生教育）而非人海戰(zhàn)術(shù)維持利潤。
根據(jù)IQVIA數(shù)據(jù)，過去五年，PD-1/PD-L1其表現(xiàn)明顯優(yōu)于全球腫瘤藥物市場，5年的復(fù)合增長率為45%，是腫瘤藥物市場整體增長率的3倍，按廠商出廠價(jià)計(jì)算， 2021年全球市場規(guī)模達(dá)360億美元。隨著PD-1/PD-L1市場的成熟，未來增長預(yù)計(jì)將放緩至15%(5年復(fù)合增長率)， IQVIA預(yù)測到2025年全球銷售額將達(dá)到580億美元。盡管這一增長率較低，仍超過了整個(gè)腫瘤藥物市場10%的預(yù)期5年復(fù)合增長率。
2014 年，Keynote-001 試驗(yàn)的啟動(dòng)為腫瘤免疫學(xué)帶來了巨大的關(guān)注，開啟了免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如 PD-1/PD-L1 抗體）治療的黃金時(shí)代。數(shù)千個(gè)臨床試驗(yàn)的啟動(dòng)和數(shù)十億美元的巨額投入，使腫瘤免疫治療領(lǐng)域成為了突破性的研究方向。
前期藥企的投入也給予了市場最好的反饋。根據(jù)默沙東2024年財(cái)報(bào)，默沙東制藥業(yè)務(wù)收入574.00億美元，同比增長7%。
梳理默沙東的財(cái)報(bào)可見，Keytruda（帕博利珠單抗，K藥）依舊是其主要營收來源，且在報(bào)告期內(nèi)創(chuàng)造了新的銷售記錄，以18%的增長速度創(chuàng)收294.82億美元，該銷售額約占默沙東全年總營收的45.95%。這一數(shù)據(jù)超過292.96億美元銷售額的司美格魯肽，“K藥”再次登頂全球“藥王”。
目前，包括進(jìn)口產(chǎn)品，國內(nèi)已經(jīng)有10多款PD-1/PD-L1腫瘤藥獲批。君實(shí)生物、信達(dá)生物、恒瑞醫(yī)藥和百濟(jì)神州被稱為“國產(chǎn)PD-1四小龍”。
從國產(chǎn)PD-1市場表現(xiàn)來看，百濟(jì)神州財(cái)報(bào)數(shù)據(jù)顯示，PD-1抗體百澤安?（替雷利珠單抗）銷售穩(wěn)健增長，2024全年銷售額為6.21億美元，同比增長16%，主要得益于醫(yī)保目錄報(bào)銷范圍擴(kuò)大以及藥品進(jìn)院數(shù)量增加。在中國，替雷利珠單抗獲批用于治療14項(xiàng)適應(yīng)證，其中符合納入條件的13項(xiàng)適應(yīng)證已納入國家醫(yī)保目錄。
信達(dá)生物發(fā)布的財(cái)報(bào)指出，公司2024年近一半的營收均來自信迪利單抗。而禮來2024年財(cái)報(bào)顯示，禮來與國內(nèi)創(chuàng)新藥企信達(dá)生物的合作產(chǎn)品，PD-1信迪利單抗2024年全年銷售額達(dá)5.26億美元（約合38億元人民幣）。
君實(shí)也在加速為PD-1開拓市場。2024年，君實(shí)生物特瑞普利單抗國內(nèi)銷售收入快速增長，尤其是下半年，第三季度和第四季度約3.97億元、4.33億元，均實(shí)現(xiàn)同比大幅增長。君實(shí)生物披露，商業(yè)化效率提升之外，特瑞普利單抗的快速增長還得益于研發(fā)和注冊(cè)的高效推進(jìn)，大適應(yīng)癥在近兩年密集落地。
2024年，該藥新增晚期三陰性乳腺癌、晚期腎細(xì)胞癌及廣泛期小細(xì)胞肺癌3項(xiàng)適應(yīng)癥獲批，均為大適應(yīng)癥一線療法。加上2025年3月獲批的晚期肝癌一線治療，特瑞普利單抗至今在中國內(nèi)地已獲批11項(xiàng)適應(yīng)癥，其中多項(xiàng)為君實(shí)生物獨(dú)家或領(lǐng)先的適應(yīng)癥。
截至目前，除了剛獲批的一線肝癌之外，特瑞普利單抗的前10個(gè)適應(yīng)癥均已納入國家醫(yī)保目錄，是國家醫(yī)保目錄中唯一用于黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌圍手術(shù)期、腎癌和三陰性乳腺癌治療的抗PD-1單抗。
目前，恒瑞醫(yī)藥尚未公布PD-1單抗的銷售額。根據(jù)公開資料，2020年卡瑞利珠單抗的銷售額達(dá)到了47億元，位居國內(nèi)首位；2021年銷售額約為41億元，繼續(xù)保持領(lǐng)先。然而，到了2022年，卡瑞利珠單抗銷售額降至24億元；2023年的銷售額又突破了30億元。但是，鑒于恒瑞的“雙艾”組合最近在國際市場上的失利，恒瑞PD-1在國內(nèi)市場能否取得良好表現(xiàn)仍需進(jìn)一步的數(shù)據(jù)支持。
中國PD-1市場的競爭已進(jìn)入深水區(qū)。弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)顯示，2024年國內(nèi)PD-1市場規(guī)模約350億元，同比增長18%，增速較2021年的75%顯著放緩。
這也是由于，該賽道在同質(zhì)化競爭形勢凸顯。中國藥促會(huì)曾經(jīng)做過一份調(diào)研：在全球前十大熱門靶點(diǎn)中，全球在研藥物的研發(fā)數(shù)量占比為22%，而在中國這一比例高達(dá)47%。例如，PD-1/PD-L1靶點(diǎn)藥物的全球市場表現(xiàn)顯示了其在腫瘤治療領(lǐng)域的顯著地位，2023年全球市場規(guī)模已超過466億美元。典型案例包括替尼類藥物；腫瘤免疫中的PD-1、CD3；在細(xì)胞治療中，以CD19為靶點(diǎn)的CAR-T，其臨床試驗(yàn)數(shù)量比PD-1還多兩倍。
同質(zhì)化帶來的后果已顯現(xiàn)：國內(nèi)企業(yè)低水平重復(fù)建設(shè)，創(chuàng)新賽道擁擠，要素價(jià)格飆升，資源浪費(fèi)嚴(yán)重；同時(shí)，資本泡沫化，非理性投資盛行，大批Biotech公司被行業(yè)大潮裹挾，缺乏對(duì)公司戰(zhàn)略和核心競爭力的深入思考，最終藥企和資本均難獲預(yù)期回報(bào)。
中國藥科大學(xué)附屬上海高博腫瘤醫(yī)院院長、同濟(jì)大學(xué)附屬上海東方醫(yī)院終身教授李進(jìn)此前在接受21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者采訪時(shí)指出，五年前自己曾提出，當(dāng)時(shí)全國有140多家企業(yè)在研發(fā)PD-1單抗，五年過去后，只有大約10個(gè)項(xiàng)目成功上市。這意味著130多個(gè)項(xiàng)目都已失敗，實(shí)際上并無必要。如果企業(yè)避免同質(zhì)化競爭，小型biotech企業(yè)只需專注于1—2個(gè)核心產(chǎn)品研發(fā)布局，這些產(chǎn)品同樣可以定價(jià)略高，實(shí)現(xiàn)高質(zhì)量的商業(yè)化。
在競爭同質(zhì)化的同時(shí)，PD-1價(jià)格年治療費(fèi)用進(jìn)入“萬元時(shí)代”，在醫(yī)保談判與市場競爭雙重壓力下，PD-1年治療費(fèi)用從2019年的約10萬元降至2024年的3萬-5萬元區(qū)間。價(jià)格戰(zhàn)的代價(jià)是利潤率大幅壓縮，部分中小藥企已選擇退場。
例如，2021年，百奧泰宣布終止PD-1單抗的研發(fā)；2023年，譽(yù)衡藥業(yè)宣布出售參股的PD-1公司參股公司譽(yù)衡生物全部股權(quán)；今年1月，A股老牌上市藥企麗珠集團(tuán)披露，公司需計(jì)提資產(chǎn)減值損失金額共計(jì)1.75億元，其中開發(fā)支出減值損失為9242.5萬元，主要原因是結(jié)合國內(nèi)競品情況及未來市場預(yù)測等因素，經(jīng)審慎考量，為合理配置資源，更好地聚焦優(yōu)勢項(xiàng)目，公司決定終止PD-1項(xiàng)目。
這也意味著，從當(dāng)前競爭形勢來看，PD-1市場格局發(fā)生劇變，從此前的“百團(tuán)大戰(zhàn)”進(jìn)入到“四龍爭霸”的時(shí)代。
在分析當(dāng)前PD-1市場后續(xù)競爭方向時(shí)，也有藥企高管對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者指出，一方面，PD-1已經(jīng) 從“單打獨(dú)斗”的模式進(jìn)入到“聯(lián)合治療”的模式；另一方面，PD-1市場競爭已經(jīng)從“泛腫瘤”走入到“精準(zhǔn)細(xì)分”的方向，特別是針對(duì)特定生物標(biāo)志物（如PD-L1高表達(dá)、MSI-H/dMMR）的精準(zhǔn)治療成為提升療效以及市場競爭的關(guān)鍵。
事實(shí)上，據(jù)Nature預(yù)測，2030年全球PD-1市場規(guī)模中將有超70%來自聯(lián)合療法（如與CTLA-4、TIGIT抑制劑聯(lián)用）。而在2024年ASCO年會(huì)上，君實(shí)公布了特瑞普利單抗在dMMR實(shí)體瘤中的突破性數(shù)據(jù)，這一策略被認(rèn)為有望打開新的市場空間。
由于PD-1市場競爭激烈，為了破解內(nèi)卷局面，國產(chǎn)PD-1企業(yè)爭相開拓國際市場。
在海外市場，百濟(jì)神州在2024年10月初高調(diào)宣布，其PD-1抗癌藥物替雷利珠單抗在獲得FDA批準(zhǔn)六個(gè)多月后，終于在美國正式上市。替雷利珠單抗在美國市場的定價(jià)，竟是國內(nèi)價(jià)格的20余倍之多。替雷利珠單抗在中國國內(nèi)上市之初的價(jià)格為10688元人民幣/100mg；公開信息顯示，經(jīng)過醫(yī)保談判后，其現(xiàn)價(jià)調(diào)整為1253.53元人民幣/支，醫(yī)保支付后僅需約376元人民幣/支。其海外市場的表現(xiàn)也為創(chuàng)新藥“出海”提供了較好的參考方向。
而作為首個(gè)成功“出?！钡膰a(chǎn)PD-1，君實(shí)生物也正加速推進(jìn)特瑞普利單抗在全球的商業(yè)化落地。在獲得FDA批準(zhǔn)后，特瑞普利單抗于2024年1月正式投入美國市場進(jìn)行銷售。據(jù)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者了解，特瑞普利單抗在美國的售價(jià)為8892.03美元/瓶（以最新匯率計(jì)，約合人民幣64574.87元人民幣），而其同規(guī)格產(chǎn)品在國內(nèi)經(jīng)醫(yī)保談判后的價(jià)格為1912.96元/瓶，這也意味著美國售價(jià)高出國內(nèi)價(jià)格超30倍。同時(shí)，相對(duì)默沙東Keytruda 11115.04美元的定價(jià)，特瑞普利單抗也便宜了20%。
前述分析師對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者指出，PD-1/PDL1已從最初的高昂治療費(fèi)用降至醫(yī)保報(bào)銷后的“萬元時(shí)代”，市場競爭激烈。因此，企業(yè)要想在市場中占有一席之地，必須積極“出?！辈で蟛町惢l(fā)展。同時(shí)，隨著中國企業(yè)研發(fā)能力的不斷提升，推進(jìn)國際化戰(zhàn)略已成為必由之路。
“藥企的國際化布局，尤其是‘出?！呗?，需結(jié)合全球不同市場的監(jiān)管要求。FDA、EMA等海外機(jī)構(gòu)的嚴(yán)格監(jiān)管，對(duì)創(chuàng)新藥企業(yè)構(gòu)成了一定的挑戰(zhàn)。在推動(dòng)全球化布局時(shí)，企業(yè)需要評(píng)估自身產(chǎn)品的技術(shù)成熟度、臨床數(shù)據(jù)的完整性以及國際市場需求?！痹摲治鰩熤赋?，成功闖關(guān)FDA的要素包括：產(chǎn)品的獨(dú)特性和臨床數(shù)據(jù)的創(chuàng)新性、具有市場潛力的治療領(lǐng)域、符合FDA監(jiān)管要求的生產(chǎn)工藝以及具有競爭力的定價(jià)策略。此外，全球化出海還需要考慮到地方性市場的競爭格局和文化差異，制定適應(yīng)性策略。
在敲開美國市場大門后，特瑞普利單抗在全球的注冊(cè)進(jìn)程也明顯提速。2024年，特瑞普利單抗新增在歐盟、英國、中國香港、印度、約旦等地區(qū)獲批。2025年1月，特瑞普利單抗通過奧比斯項(xiàng)目（Project Orbis）在澳大利亞獲批，解鎖澳洲市場；3月，捷報(bào)再傳，特瑞普利單抗同樣借奧比斯項(xiàng)目通道在新加坡獲批，正式登陸鼻咽癌高發(fā)的東南亞市場。
截至目前，特瑞普利單抗已在中國內(nèi)地、中國香港、美國、歐盟、澳大利亞、新加坡、印度等全球四大洲超過35個(gè)國家和地區(qū)成功獲批上市。此外，特瑞普利單抗的上市申請(qǐng)還在巴西、哥倫比亞、南非、印尼、泰國等多個(gè)國家和地區(qū)已經(jīng)提交/獲受理。
在海外監(jiān)管機(jī)構(gòu)方面，過去一年主要變化也在于對(duì)數(shù)據(jù)質(zhì)量和臨床試驗(yàn)的要求更加嚴(yán)格，同時(shí)審查周期有所縮短，效率提升。這一變化對(duì)中國創(chuàng)新藥企意味著更多的機(jī)遇與挑戰(zhàn)，企業(yè)不僅需要滿足國內(nèi)監(jiān)管要求，還要注重全球?qū)徳u(píng)標(biāo)準(zhǔn)，做好數(shù)據(jù)的國際化準(zhǔn)備。
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