21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報道記者 閆碩 北京報道
隨著第十批國家組織藥品集中帶量采購結(jié)果的公布，關(guān)于集采導(dǎo)致原研藥退出公立醫(yī)院甚至退出中國市場的討論此起彼伏，伴隨而來的還包括對幾分錢一片的仿制藥效果的不信任。
尤其是1月中旬以來，上海政協(xié)委員“麻藥不睡、血壓不降、瀉藥不瀉”的表達(dá)“一石激起千層浪”，引起社會各界的廣泛關(guān)注，國家醫(yī)保局聯(lián)合多部門前往上海當(dāng)面聽取相關(guān)意見。此事熱度未減之際，一則關(guān)于多個仿制藥一致性評價數(shù)據(jù)雷同的消息跳出，仿制藥質(zhì)量問題被推上風(fēng)口浪尖。國家藥監(jiān)局回應(yīng)：系編輯錯誤導(dǎo)致，并更新了相關(guān)數(shù)據(jù)。
一致性評價有沒有造假的空間？仿制藥的質(zhì)量到底如何？究竟應(yīng)該如何對待一線醫(yī)生的反饋意見？如何最大程度保障患者的選擇權(quán)、保障產(chǎn)業(yè)的可持續(xù)發(fā)展……社會各界迫切想要獲得這些問題的答案。
對此，21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報道記者專訪了復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)教授胡善聯(lián)。他表示，過去有些觀點(diǎn)認(rèn)為臨床醫(yī)生是受資本的驅(qū)動，因其個人利益為原研藥發(fā)聲?！暗F(xiàn)在不同了，事情變得越來越復(fù)雜了，行政部門需要檢查為什么會有編輯錯誤的情況，而不是簡單地改了數(shù)據(jù)就可以的。”
胡善聯(lián)教授認(rèn)為，“有些藥企想要打‘組合拳’，不靠這款藥物掙錢，肯定是不可以的，這是違背商業(yè)規(guī)律的，也是不誠信、不道德的。另外，從壟斷法的角度看也是不被允許的?！?span style="display:none">DMD即熱新聞——關(guān)注每天科技社會生活新變化gihot.com
21世紀(jì)：近段時間以來，上海政協(xié)委員“麻藥不睡、血壓不降、瀉藥不瀉”的表達(dá)可以說是“一石激起千層浪”，引起社會各界的廣泛關(guān)注，國家醫(yī)保局于1月21日聯(lián)合多部門前往上海調(diào)查。對這一藥品質(zhì)量問題展開的行動，為什么是國家醫(yī)保局率先表態(tài)，并帶隊前往調(diào)查？
胡善聯(lián)：這屬于帶量采購的問題。其本質(zhì)是通過一致性評價的藥品質(zhì)量問題。之所以通過醫(yī)保局反應(yīng)，是因為國家?guī)Я坎少徥怯舍t(yī)保局啟動和組織的。所以，這次調(diào)查牽扯到了各個部門。比如由于是醫(yī)療機(jī)構(gòu)問題，所以衛(wèi)健委參與進(jìn)來了，而藥品的生產(chǎn)組織管理是由工信部負(fù)責(zé)，同時藥品的質(zhì)量又是由國家藥監(jiān)局負(fù)責(zé)。在此基礎(chǔ)上形成了一個聯(lián)合調(diào)查組，來聽取意見。反映了政府各部門對政協(xié)委員提出的意見十分重視。
21世紀(jì)：上述對藥品質(zhì)量的質(zhì)疑來自患者和臨床醫(yī)生的感受，那么在您看來，這種切身感受得來的結(jié)論是否可以證明仿制藥質(zhì)量存在問題？仿制藥效果到底怎么樣？
胡善聯(lián)：圍繞集采引發(fā)了很多問題，比如到底是“一致性評價”還是“一次性評價”，老百姓對此持質(zhì)疑態(tài)度。藥監(jiān)部門就需要進(jìn)行回答。原研藥這一提法是我國特有的，所謂原研藥其實(shí)就是過了專利期的藥品，各國都是允許去仿制的，如果企業(yè)送檢的材料是最好的，一致性評價很容易就通過了。目前我國藥企都通過了GMP（良好生產(chǎn)規(guī)范）認(rèn)證，保證每一批藥品質(zhì)量都一致。
但也很難說是否有個別企業(yè)沒有很好堅持這個制度，送檢的藥品和后續(xù)生產(chǎn)的藥品的質(zhì)量是否一致（包括要求的藥學(xué)等效性和生物等效性）也很難說。臨床醫(yī)生是通過個案經(jīng)驗證據(jù)提出問題，就可能會使得臨床醫(yī)生誤認(rèn)為整體帶量采購藥品質(zhì)量有問題。
這次的政協(xié)委員是醫(yī)務(wù)人員的代表，相當(dāng)于“吹哨人”，把這個問題提出來了。臨床面對的是患者個體，不像藥物流行病學(xué)或者藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)針對研究的是一個人群。所以醫(yī)生提到的這些是源于其經(jīng)驗，只有個別案例，我們不能要求個別醫(yī)生提供臨床研究的循證依據(jù)。那是需要由藥監(jiān)部門、醫(yī)保部門以及衛(wèi)生部門在對大量帶量采購藥物進(jìn)行真實(shí)世界研究之后才可以提供的證據(jù)。
21世紀(jì)：業(yè)內(nèi)有觀點(diǎn)認(rèn)為，這次是因為上海、北京等地政協(xié)委員對仿制藥質(zhì)量問題進(jìn)行了發(fā)聲，才引起如此大的關(guān)注。另外上海專家也表示缺乏反饋藥品質(zhì)量的渠道。未來，我們應(yīng)該如何面對業(yè)內(nèi)的聲音，需不需要建立一線醫(yī)生的反饋渠道，可以怎么推進(jìn)？
胡善聯(lián)：我們在藥物安全性檢查方面有ADR（藥物不良反應(yīng)）制度，報告方包含兩方面，一是藥企，如果藥企主動發(fā)現(xiàn)藥物有不良反應(yīng)需要上報；二是臨床醫(yī)生，如果他們發(fā)現(xiàn)比較大的事故也需要向上匯報。
對于藥品療效不佳的問題，它可能是個別案例，我們應(yīng)該考慮，未來可以像其他制度一樣，建立一個良好的反饋渠道，讓醫(yī)生可以向上及時匯報。這種申報制度內(nèi)容可以具體到藥企名稱、生產(chǎn)批號、臨床效果表現(xiàn)等方面，當(dāng)臨床醫(yī)生和患者對哪個藥物反映療效不佳的意見比較多的時候，就會引起相關(guān)部門的重視。
21世紀(jì)：2015年藥品審評審批制度改革時，明確要求仿制藥需要與原研藥質(zhì)量療效一致。在您看來，目前仿制藥一致性評價工作落實(shí)得怎么樣？存在哪些問題？
胡善聯(lián)：首先我們要明確，仿制藥在做一致性檢驗時是需要原研藥來做對照的。國家藥監(jiān)局會公布不同種類藥品對照的參照原研藥品，而且每年都在更新不同的品種種類。
做一致性檢驗理論上有三個階段，即藥學(xué)等效性（PE）、生物等效性（BE）、臨床治療等效性（TE）。藥學(xué)等效性方面，強(qiáng)調(diào)化學(xué)成分的一致性。將仿制藥和原研藥放在一定的緩沖溶液中，并測定不同時間其釋放的濃度，如果仿制藥的溶出度曲線和原研藥基本一致或比較接近，就說明通過了一致性檢驗。這只是化學(xué)成分上的一致性評價，而且是體外的實(shí)驗。
生物等效性方面，則是通過少量志愿者的人體實(shí)驗求得藥物血濃度的變化情況，即觀察藥物進(jìn)入人體以后的藥代動力學(xué)，在血漿中的最高濃度（Cmax）和濃度曲線下的面積（AUC T/R）的變化，對比仿制藥和原研藥是否一致或在80%~125%可信限范圍內(nèi)。需要說明的是，這中間有80%和125%的差別，所以盡管國內(nèi)多家藥企同一個產(chǎn)品通過了一致性檢驗，但并不等于所有藥品都是同質(zhì)的。
從理論上來說，只有達(dá)到三個階段的要求才能認(rèn)為仿制藥和原研藥具有相同療效，但實(shí)際上第三階段治療等效性很難完成。原研藥本身大部分都已過了專利期，仿制藥再去做大規(guī)模的人體實(shí)驗，成本太高。所以一般而言，都是先批準(zhǔn)仿制藥上市，再在臨床治療實(shí)踐中，根據(jù)真實(shí)世界的情況觀察仿制藥物的效果。
21世紀(jì)：近日，“一致性評價”數(shù)據(jù)被曝造假再次將仿制藥質(zhì)量問題推上風(fēng)口浪尖，后來國家藥監(jiān)局緊急回應(yīng)稱系編輯錯誤導(dǎo)致上述問題。但這也引起了業(yè)內(nèi)對這一話題的討論，在您看來，一致性評價有沒有造假的空間？
胡善聯(lián)：作為科學(xué)工作者也會產(chǎn)生一些疑問，為什么這些數(shù)據(jù)也會一致？藥企會不會和CRO公司合謀進(jìn)行腐??？如果是編輯錯誤，那么是人員編輯錯誤還是原始數(shù)據(jù)有問題？
國家醫(yī)保局提到過，帶量采購可以降低藥品價格，同時也可以消除腐敗，但現(xiàn)在又帶來一個新問題，情況也越來越復(fù)雜了，需要進(jìn)一步全面核實(shí)，并探討造成數(shù)據(jù)統(tǒng)計錯誤的原因。
一致性評價是否有造假的空間？一致性評價的結(jié)果是由企業(yè)上報的，是企業(yè)委托高校、藥監(jiān)部門或者第三方機(jī)構(gòu)做的。前幾年，國家藥監(jiān)局在進(jìn)行飛行檢查時，查出很多臨床試驗有問題。此前，也有很多企業(yè)在將臨床數(shù)據(jù)報上去之后又主動撤回了。
21世紀(jì)：第十批集采以來，極致低價帶來了公眾對仿制藥質(zhì)量的質(zhì)疑，藥品價格甚至不如一瓶水，在這種情況下，藥品的質(zhì)量能否得到保障？
胡善聯(lián)：具體情況具體分析。過去發(fā)改委曾組織專家到企業(yè)調(diào)查他們的生產(chǎn)成本。但現(xiàn)在企業(yè)對自己藥品的生產(chǎn)成本是最了解的。在招標(biāo)采購中曾有一個規(guī)定，假定最低價是可靠的，那么在此基礎(chǔ)上1.8倍以內(nèi)都是有可能中標(biāo)的，如果超過就出局了。有很多外資企業(yè)可能只是作為表態(tài)來參加，并不會把價格降到1.8倍以內(nèi)。但之前每批至少還有幾家外企的藥品會中標(biāo)。而第十批沒有一家中標(biāo)，所以引起了爭議。
現(xiàn)在有注射液的價格低得出奇，甚至連一瓶水的價格都不如，我們并不是說一瓶水就是標(biāo)準(zhǔn)，但藥品價格這么低，老百姓和醫(yī)生肯定會對藥品質(zhì)量存疑。
現(xiàn)在我也看到一種觀點(diǎn)，藥企不靠這款藥掙錢，而是打集采“組合拳”。這是肯定不可以的，是違背商業(yè)規(guī)律的。這屬于“交叉補(bǔ)貼”，企業(yè)不應(yīng)該用產(chǎn)品B的盈利來交叉補(bǔ)貼低于成本的產(chǎn)品A。這是以低價傾銷的形式壟斷市場，寡頭壟斷之后到一定時間是可能漲價的，從壟斷法的角度看也是不行的。
21世紀(jì)：藥品作為特殊商品的存在，我們最關(guān)注的就是質(zhì)量，其次才是價格。我們究竟應(yīng)該怎么樣才能保障仿制藥的質(zhì)量？仿制原研之爭何時可休？
胡善聯(lián)：仿制藥替代原研藥在國內(nèi)外是總趨勢，所以大力推廣仿制藥是毫無疑問的。
不過，現(xiàn)在仿制藥存在無序競爭的現(xiàn)象，有些批準(zhǔn)的文號甚至有三十多個，這是不正常的，會造成同類產(chǎn)品細(xì)分市場的混亂。我們現(xiàn)在的帶量采購，不是按仿制的先后，而是按照價格高低，也是有問題的。從研發(fā)費(fèi)用來看，越往后越少。同樣是仿制藥，首仿和后續(xù)仿制藥品的價格是可以不一樣的，政府要承認(rèn)企業(yè)有這個權(quán)利。在韓國，第一個仿制藥定價是原研藥的80%，第二個只能到50%，第三個以后大概可能就只有30%。
生產(chǎn)仿制藥時，還涉及“know how”的問題，就是生產(chǎn)工藝上的一些秘訣，包括輔料的運(yùn)用，生產(chǎn)溫度等，這只在專利上有詳細(xì)描述。如果沒有專利轉(zhuǎn)讓，藥企可以仿制，但效果不一定100%相同。因技術(shù)等方面的問題，所以不同仿制藥之間的效果也是不一致的。如果我們可以對國內(nèi)的仿制藥做個一致性的比較研究，就可以分出哪一類是最優(yōu)的，從而減少仿制藥之間的“內(nèi)卷”。同時確保這些有生產(chǎn)條件的，質(zhì)量可靠的藥企做大做強(qiáng)，把小的、有地方主義保護(hù)的仿制藥企消除掉，推動醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)整合兼并。
只要仿制藥質(zhì)量可以和原研藥一致時，就不存在仿制原研之爭的問題了。
21世紀(jì)：與仿制藥質(zhì)量一同被討論的，還包括患者的選擇權(quán)，國家醫(yī)保局多次強(qiáng)調(diào)并未“一刀切”不許醫(yī)療機(jī)構(gòu)采購原研藥，集采協(xié)議量一般在醫(yī)療機(jī)構(gòu)報量的60%～80%。但還是在多重原因之下原研藥難以進(jìn)院。在這種情況下，我們應(yīng)該如何最大程度保障患者的選擇權(quán)？
胡善聯(lián)：現(xiàn)在一些醫(yī)院不進(jìn)原研藥，首先是因為有行政命令，以推進(jìn)集采的落地；另外就是受DRG/DIP制度的限制。從醫(yī)院的角度看，為保障患者的選擇權(quán)，既要進(jìn)仿制藥又要進(jìn)原研藥。過去有“一品兩規(guī)”的要求，即一個產(chǎn)品兩種規(guī)格，就可以選一個仿制藥、一個原研藥。
患者在獲得選擇權(quán)的同時，也帶來了新問題，即支付標(biāo)準(zhǔn)有所提高。因為原研藥價格高，醫(yī)保是?；?。而增加支付標(biāo)準(zhǔn)會帶來很多社會問題，比如有些老百姓認(rèn)為這是不平等的，沒錢就只能用帶量采購的藥，這就更復(fù)雜了。在這種情況下，怎么既要保證社會穩(wěn)定，又能增加個人支付費(fèi)用，目前來看，丙類藥品報銷目錄是一個方向。
21世紀(jì)：從企業(yè)的角度看，集采政策中出現(xiàn)了極致低價，對企業(yè)的長遠(yuǎn)發(fā)展是否有影響？我也注意到有企業(yè)表示集采政策下企業(yè)已經(jīng)沒有動力做一致性評價了。那么，我們應(yīng)該如何保障整個產(chǎn)業(yè)的可持續(xù)發(fā)展？
胡善聯(lián)：藥品的一致性評價不是一次性評價，所以需要企業(yè)定期地開展相關(guān)檢驗，證明藥品的有效性。在這種情況下，就需要把這些成本以及研發(fā)成本包含在定價里。如果這些有明確規(guī)定的話，企業(yè)就不會通過拼命報低價的形式，以不正當(dāng)?shù)氖侄螌ζ渌髽I(yè)產(chǎn)生擠出效應(yīng)，也就不會產(chǎn)生企業(yè)沒有動力做持續(xù)的一致性評價的情況。
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